自主神经系统（autonomicnervoussystem，ANS）与心律失常的关系一直是心脏电生理研究的热点之一。既往研究已证实自主神经失衡是缺血性室性心律失常（ventriculararrhythmias，VAs）发生的一个重要机制。通过消融或刺激的方式干预ANS来达到自主神经再平衡可以有效地预防缺血性VAs发生。本文就自主神经再平衡与缺血性VAs的研究进展做一概述。
一、自主神经失衡与缺血性VAsANS由交感和副交感成分组成，二者相互影响共同调控窦房结、房室结及心肌的电生理特性。既往大量基础和临床研究显示交感／副交感失衡（主要表现为交感神经活性增加）是缺血性VAs发生的一个重要机制。
Passariello等[1]记录了10例心肌梗死（简称心梗）导致心源性猝死（suddencardiacdeath，SCD）患者的长程心电图、ST段变化和心律变异性（heartratevariability，HRV）。研究结果显示10例患者中8例死于心室颤动，2例死于房室传导阻滞，所有患者发生致命性VAs前均有ST段变化（压低或抬高），且发生SCD前均有SDNN的显著降低，提示在心肌急性缺血期，瞬时的交感／副交感失衡可以促进致命性心律失常的发生。为评估交感神经活性在急性缺血期VAs发生中的作用，Jardine等[2]在清醒羊的急性心肌缺血模型中记录了动物的平均血压、心率及交感神经活性，结果提示交感神经活性增加是急性缺血期VAs发生的重要因素。在慢性心肌心梗动物模型中，Chen等[3,4]将神经生长因子注入左侧星状神经节（leftstellateganglion，LSG）或低强度阈下电刺激LSG后发现心脏交感神经的芽生显著增加，而VAs和SCD事件也显著增多，提示心脏交感神经芽生与缺血性VAs有一定的因果关系。Cao等[5]收集53例心脏移植患者的心肌组织并进行交感神经染色，发现既往有VAs病史的患者心肌组织交感神经芽生更为显著，进一步证实二者的因果关系。
虽然以上研究已提示交感神经活性增加是缺血性VAs发生的重要机制之一，但这些研究提供的仅仅是依据HRV或组织学结果所得到的间接证据，缺乏交感神经活性记录与缺血性VAs发生相关的直接证据。在慢性心梗犬中，Zhou等[6]通过向LSG注入神经生长因子以建立缺血性SCD的动物模型，研究者同时持续记录动物的心电图和LSG神经活性，结果发现LSG活性增加可预示缺血性VAs和SCD的发生。在此之后，Han等[7]通过球囊堵塞冠状动脉（简称冠脉）的方法建立了心梗犬模型，并记录了这些动物心梗前和心梗后2个月的心电图、LSG神经活性，结果显示，心梗显著增加LSG神经活性，提示心梗后会出现心脏外的自主神经重构。这些研究结果表明，心梗后自主神经失衡，尤其是交感神经活性增加是缺血性VAs发生的重要机制之一。
二、自主神经再平衡与缺血性VAs既然交感神经活性增加是心梗后VAs发生的重要机制之一，则通过干预ANS来达到自主神经再平衡可能是预防缺血性VAs的一个重要治疗策略。近年来，越来越多的研究发现可以通过干预（消融或刺激）ANS来调控自主神经活性（抑制交感神经活性或增强副交感神经活性），进而达到治疗缺血性VAs的效果。
（一）神经消融
1.去左侧心脏交感神经节（leftcardiacsympatheticdenervation，LCSD）
约在年前，Jonnesco[8]首次报道了一例心绞痛合并严重VAs患者通过左侧星状神经节切除术成功治疗了心绞痛和VAs。在年，Estes和Izlar[9]以及Zipes等[10]发现通过移除双侧星状神经节或更高的胸段神经节可以成功抑制药物治疗无效的VAs。随后的临床研究发现对于心梗后高猝死风险的患者，LCSD可以有效预防VAs和SCD的发生[11]。因此在心梗后对β受体阻滞剂禁忌的高风险患者中，LCSD被推荐为有效治疗策略之一。然而，由于该手术操作复杂，而且可能出现严重的并发症（如难以控制的出血、Horner综合征等），因此并未在临床得到推广。
2.去肾交感神经（renalsympatheticdenervation,RSD）
近年来，肾交感神经成为心血管领域热门的干预靶点。大量的临床试验已经表明RSD能够有效的降低顽固性高血压患者的全身交感神经活性和血压[12]，还可以改善多种与慢性交感神经激活相关的病征，如心功能不全[13]、心室重构[14]、睡眠呼吸暂停综合征和胰岛素抵抗[15]、心房颤动[16]和心室电风暴[17-20]等。Ukena等[17]首次报道了2例心功能不全患者通过RSD成功治疗了顽固性（药物和室速消融不能控制）心室电风暴。此后多个病例报告[19,20]和小样本研究[18]发现RSD对心肌缺血相关的心室电风暴同样有预防作用。
为进一步研究肾交感神经在缺血性VAs发生中的作用，我们研究团队通过对犬左侧肾交感神经刺激3小时，观察肾交感神经激活对急性心肌缺血相关VAs的影响[21]。结果发现，3小时左侧肾交感神经刺激显著增加全身和心脏交感神经活性，并促进缺血性VAs的发生，提示肾交感神经激活可能是缺血性室性心律失常的一个重要诱因。在猪的缺血再灌注模型中（结扎冠脉前降支20min，再灌注20min），Linz等[22]发现RSD显著抑制了缺血期VAs的发生，但没有影响再灌注心律失常，研究者推测RSD调控交感神经活性可能是其抗缺血性心律失常的重要机制。最近，在犬的急性心梗模型中（结扎冠脉前降支60min），我们研究团队有类似发现，即RSD显著抑制了缺血性VAs的发生[23]。在该研究中，我们还发现在非缺血犬心脏中，RSD可以增加心室电生理的稳定性，提示RSD对心室电生理性质的影响可能是其抗缺血性心律失常的另一重要机制。
以上的研究表明，未来RSD可能成为治疗缺血性VAs可选且有效的策略之一。与LCSD相比，RSD相对微创，操作简单，安全性高，更易于推广应用于临床。
（二）神经刺激
1.迷走神经刺激（vagusnervestimulation，VNS）
早在多年前，Einbrodt等[24]就在动物实验中首次阐述了颈部VNS可以增加室颤阈值。但在上世纪70年代以前，迷走激活介导的心动过缓被认为在急性心肌缺血期会诱发致命性VAs[25]。然而在70年代初期，这一理念被Scherlag等[26]质疑，他们研究发现VNS在急性心肌缺血期表现为抗心律失常而不是促心律失常。Schwartz等在清醒的慢性心梗动物模型中开展了一系列实验[27,28]，结果发现，迷走神经活性在预防VAs中发挥着重要作用，持续的VNS能够显著预防VAs和SCD的发生。
既往研究使用的VNS强度一般是能够降低基础心率20％～80％的电压，这一强度的VNS如果用于临床研究可能会引起患者明显的不适感，并发症也较多，因此其临床应用受到限制。近年来的研究发现低于阈值（能引起心率减慢的最低电压）强度的VNS，即低强度迷走神经刺激（low-levelVNS，LL-VNS）能够抑制LSG活性，且对心房颤动有明显的抑制作用[29]。低强度经皮耳缘迷走神经刺激（low-leveltragusstimulation，LL-TS）是一种新型、无创的迷走神经干预手段，已被证实与LL-VNS有着相似的抗房颤效果[30]。我们团队近期的研究发现，LL-TS在慢性心梗犬中，可显著改善动物的心功能，降低心肌梗死面积，并抑制心肌纤维化，表明LL-TS可以改善心梗后VAs发生的基质[31]。目前，我们正在进一步研究LL-TS对心梗后自主神经重构、心室电生理性质以及VAs发生的影响。
2.脊髓神经刺激（spinalcordstimulation，SCS）
SCS是通过植入电极刺激相应节段脊髓的硬膜外区，以往主要用于治疗多种顽固性疼痛，包括顽固性心绞痛、慢性背部疼痛等。近年来，越来越多的研究发现胸段低强度SCS能够调控心脏自主神经活性，从而对多种伴有自主神经活性异常的心血管疾病有利。Issa等[32]发现在短暂心肌缺血期间行SCS能够使VAs事件从59％降至23％。SCS的抗心律失常效果可能与其减慢心率，延长PR间期、降低血压有关。Lopshire等[33]观察28只犬心梗后10余周来评估SCS的远期效应，结果发现SCS显著降低了自发性VAs事件，且比β受体阻滞剂效果更优越。Garlie[34]等利用直接神经活性记录技术发现SCS可抑制心梗后心脏交感神经的激活。目前，SCS治疗心力衰竭的临床试验（DEFEAT-HF）正在进行，研究同时评估SCS对这些患者中缺血性VAs事件的影响，或许可为SCS能否成为抗心律失常策略提供一定启示。
3.心房自主神经节刺激（ganglionplexistimulation,GPS）
心脏自主神经在支配心脏前，常会在心房表面一定位置聚集，形成心房自主神经节（GP）。组织学染色发现GP主要以副交感成分为主，而GPS也会引起心率减慢或房室传导阻滞，与VNS效果类似。即是说，GPS可能也有着类似VNS的抗缺血性VAs的效果。我们团队近年来研究发现高强度GPS（刺激右前GP＋左上GP使心率下降50％）能延长心室有效不应期（effectiverefractoryperiod，ERP）和动作电位时程（actionpotentialduration，APD），降低APD回复曲线的最大斜率以及ERP和APD离散度，并抑制APD电交替的发生，这表明，高强度GPS与VNS类似，同样可以增加心室电生理稳定性[35]。我们进一步研究了6小时低强度GPS（刺激右前GP＋左上GP使心率下降10％）对缺血性VAs的影响，结果发现，6小时低强度GPS对缺血性VAs有显著的保护作用[36]。这些研究提示，通过静脉穿刺放置电极（类似起搏器植入术）经心内膜途径行GPS可能成为未来治疗缺血性VAs另一个可选策略。与VNS相比，心内膜GPS不需要切开颈部皮肤，具有微创、减少感染风险等优势。
4.颈动脉窦刺激（carotidbaroreceptorstimulation,CBS）
既往基础和临床试验皆表明CBS可以调控自主神经活性，有效控制顽固性高血压和心力衰竭。近期我们研究发现，1小时的CBS显著延长心室ERP和APD，降低APD回复曲线最大斜率，表明CBS能够提高心室电生理稳定性[37]。在急性心梗模型中，CBS可明显改善心梗后自主神经失衡，抑制LSG电活动，并减少缺血性VAs事件，提示CBS是心梗后自主神经再平衡的有效途径，可能成为缺血性VAs有效的治疗方法之一[38]。
三、小结
缺血性VAs的发生与多种因素有关，而自主神经失衡是其重要机制之一。临床工作中，预防心梗后VAs时，除了纠正缺血、电解质紊乱等治疗外，还需要针对自主神经失衡进行相应治疗（如β受体阻滞剂）才能达到理想效果。通过消融或刺激的方式干预ANS治疗心律失常是近些年来研究的热点。抑制交感或兴奋副交感神经对缺血性VAs有相似的抑制作用。LCSD用于预防缺血性VAs已得到临床研究证实，但由于手术操作复杂、并发症较多，并未得到推广；RSD能够降低全身交感神经活性，亦有多个病例报告显示RSD可有效预防心肌缺血相关顽固性心室电风暴的发生，且RSD较LCSD具有操作简单、微创和安全等优势，易于其在临床推广；VNS、LL-TS、SCS、GPS和CBS均可调控心梗后自主神经失衡，对缺血性室性心律失常有相似的抑制作用，其中LL-TS是一种无创且安全有效的途径，具有较好的临床应用前景。
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