作者：医院：宿燕岗
目前抗心律失常药物主要针对快速型心律失常，因疗效确切而被临床上广泛应用，而对于伴临床症状的缓慢型心律失常，各种指南均建议行心脏起搏治疗，由于抗缓慢心律失常药物疗效可疑，并未获得各种指南或专家共识的推荐。但国内往往由于经济、主管医生的既往诊疗习惯、患者的接受意愿或其他医疗环境等因素，多首选某些药物尝试，效果不满意后再考虑植入起搏器。笔者复习了国内外相关文献，意在探讨抗缓慢心律失常药物在当今临床实践中的应用价值。1抗缓慢心律失常的常用药物及其作用1.1阿托品美国心脏病学会曾推荐缓慢型心律失常者早期应用阿托品。作为胆碱能受体阻断剂，阿托品可增强窦房结自律性及房室传导功能，但其疗效可因具体情况而异。一般对高迷走张力性心动过缓较为有效，而对心脏传导系统退行性变所致的心动过缓疗效不佳。阿托品是否有效大多在首剂用药后即可显现，作者认为，在用药1.0mg后仍无效者，追加剂量可能意义不大，建议起搏治疗。相对β受体激动剂而言，阿托品诱发的快速性室性心律失常并不多见，且多发生于急性冠脉缺血状态。1.2茶碱茶碱作为选择性的腺苷受体拮抗剂，促进儿茶酚胺类物质释放，可增加窦房结细胞的自律性及传导功能。早期研究表明茶碱可增强窦房结功能，增加病窦患者的静息及运动状态心率，减少窦性停搏的时间。LingCA等认为口服茶碱-mg/d可作为治疗症状性心动过缓的另一途径。但不主张用于慢快综合征及合并存在室性异位心律者。茶碱类药物适用于高迷走张力性窦房结功能不全的患者。因茶碱类药物有口服制剂，且治疗浓度下较少有尿潴留、眼压升高等不良反应，临床应用较阿托品广泛。1.3肾上腺素β2受体激动剂常用的有沙丁胺醇（舒喘灵）与特布他林（博利康尼），对β2受体有较强选择性，其通过激活腺苷环化酶增加平滑肌细胞内cAMP浓度，使平滑肌松弛，是临床常用的平喘药物。因其较弱的β2受体兴奋作用，因而具有增加心率的副反应，临床上有时用于治疗缓慢型心律失常，国内尤为常见。但笔者复习了相关资料，并未发现有文献支持其治疗缓慢型心律失常或用于起搏治疗前过渡阶段的应用报道。特布他林目前主要报道其用于分娩过程中一过性胎儿心动过缓，而对于某些先天性心脏病如左心房异构型导致的心动过缓疗效不佳。1.4异丙肾上腺素作为非选择性β受体激动剂，异丙肾上腺素具有正性肌力、正性频率和正性传导作用，可使窦房结、房室交界区、希氏束-浦氏系统的自律性增高，房室传导加速，心率加快。因其可增加心肌耗氧量，舒张外周血管导致舒张压下降，不利于冠状动脉灌注，并有引起室性心律失常的风险，一般临床上仅短期应用。2抗缓慢心律失常药物存在的问题事实上，上述药物主要临床应用的适应证并非针对心动过缓，如阿托品临床上主要用于解除平滑肌痉挛，沙丁胺醇与茶碱类药物主要用于平喘，而异丙肾上腺素往往是起搏治疗前的“过渡”（本身并不能作为长期治疗药物），抗心动过缓只是它们药理作用的一部分甚至是一种副作用而已，因此国内外学者亦在不断探索其疗效的确切性。CoonGA等对21例有心脏停搏史的缓慢型心律失常患者进行前瞻性对照研究，对照组予碳酸氢钠、肾上腺素、异丙肾上腺素、地塞米松、经胸心脏起搏等治疗；试验组在此基础上予以静脉阿托品治疗，首剂量1mg，并视其反应追加剂量。结果发现两组心率改善及死亡率并无显著差异，由此作者对持续性心动过缓伴心脏停搏使用阿托品治疗提出了质疑。国内有动物实验表明，在急性缺氧导致的进行性心动过缓的抢救过程中，若缺氧不能得到纠正，使用阿托品只能使心率短暂回升，而血压则降低更明显，心跳停止提前出现。Cooper等通过临床病例报道证实了在急性心肌梗死患者中使用阿托品治疗心动过缓和轻度低血压可能会引起室性心动过速或室颤的观点。这些研究证明在缺血缺氧所致的心动过缓患者中使用阿托品治疗有潜在的风险。年美国心脏病协会《心肺复苏与心血管急救指南》中，不再推荐使用阿托品治疗缺氧引起的心动过缓[18]。对于希氏束以下的房室传导阻滞，因希氏束下的传导系统基本不受迷走神经支配，而阿托品可加快心房率进而加重房室传导阻滞。目前指南已不再推荐阿托品应用于心脏停搏、无效心电活动者，而仅用于窦性心动过缓者，并要求充分的风险/获益评估。对于某些严重的缓慢型心律失常（如频发窦性停搏3s、III度房室传导阻滞），国内经常静脉滴注异丙肾上腺素以提高心率。但该药在提高心室率的同时，也增加了心肌的耗氧量和异位起搏点的兴奋性，尤其在急性心肌缺血、心肌炎症、低血钾等导致电活动不稳定的情况下，更易诱发致命性恶性室性心律失常。RisgaardB等研究发现缓慢型心律失常患者接受异丙肾上腺素治疗后，其恶性心律失常和心脏骤停的发生率显著升高（13.7％vs.3.9％，p0.05）。Brembilla-PerrotB等回顾性分析了例行电生理检查的患者，术中均予异丙肾上腺素2-4μg/min诱发心动过速。例患者用药后心率显著上升，而51例患者（7％）反而出现心动过缓甚至II度房室传导阻滞。作者认为后者的主要原因是异丙肾上腺素的正性变力作用增加心肌收缩力，通过左心室压力感受器反射性引起迷走张力过高（Bezold-Jarisch反射），抵消甚至盖过了其本身的变时、变传导作用，导致心动过缓。对于急性心肌梗死、心肌炎等诱发的缓慢型心律失常，应禁用异丙肾上腺素，可选择临时起搏器来提高心率。值得注意的是，抗缓慢心律失常药物本身存在一定副作用，例如阿托品引起尿潴留、口干、眼压升高，儿茶酚胺类药物引起血压增高、诱发室性心律失常和心绞痛等，尤其是在老年人中更容易发生，后者正是缓慢心律的高发人群。很多患者在临床上的确发现使用后出现明显心悸、胸闷等不适而停药。舒喘灵还可发生低钾血症、血糖升高等副作用，用药过程中需不断监测。很多缓慢心率多发生在夜间，如夜间III度AVB以及由此诱发的恶性快速室性心律失常，上述药物由于药代动力学的特点，不可能保证24h的持续疗效，而只能静脉应用的异丙肾上腺素不可能一直持续静脉滴注，其应用有较大的局限性。此外，判断药物疗效的方法亦存在局限性：如果说对持续性清醒状态下发生的症状性心动过缓容易判断药物疗效的话，则睡眠中发生的无症状性、间歇性发作的心动过缓依靠患者的自觉症状是无法判断的，而针对并不频繁发作的晕厥，由于其偶发性等特点，难以以其发作与否判断药物的疗效。另外，目前客观判断疗效的方法亦有限，持续心电监护难以做到，而常规的短暂心电图记录对疗效的判断更加不全面和客观。3药物和起搏疗法的对比研究目前对于症状性心动过缓、二度II型及三度房室传导阻滞，年ESC心脏起搏及再同步化治疗指南推荐直接植入永久心脏起搏器；当然，若其诱因可去除，则不建议起搏治疗。植入临时起搏器之后的患者应及时评估是否有植入永久性起搏器的指征，如是，则应尽早更换为永久性起搏器。起搏器问世早期的确存在导线、电池等质量问题以及由此带来很多术中及术后并发症，因此植入起搏器是一个需要慎重考虑的重大决定，当时选择药物治疗更加普遍，也是无奈的别无选择的方法。问世50多年来的技术进步已使起搏系统变成了一个非常成熟、故障率非常低的电子装置，术中、术后的并发症已很少见。起搏疗法对缓慢心律失常确切持续有效，不影响机体植物神经的活性，无上述药物的副作用。而与此相对应的上述治疗缓慢心律失常的药物几十年来几乎无进展。研究表明，针对起搏适应证的患者若未及时行起搏治疗可能导致诸多不良事件，包括院内感染、心脏骤停、心肺复苏、非持续或持续性室性心动过速、晕厥甚至死亡等。RisgaardB等对丹麦西兰岛地区年例需即刻植入起搏器的患者进行回顾性分析，由于各种原因导致植入时间平均延误5.1天。期间29例（11.2％）发生院内感染（主要是泌尿系统感染）；13例（5.0％）发生非持续性室速；8例（3.1％）发生心脏骤停并心肺复苏成功。3例（1.2％）在植入起搏器前即死亡。SimpsonCS等对例急需行起搏治疗的患者行回顾性分析，结果同样显示等待起搏治疗时间越长，不良事件发生率越高。起搏器已应用50多年，起搏的有效性多来自早先的非随机研究资料（因此，起搏的适应证证据级别多为C或B，无A级）。针对适应证的患者目前伦理不允许再作现代医学流行的随机双盲对照研究。针对缓慢心律失常患者，起搏器挽救生命、改善生活质量的价值是显而易见的。实际上，所有的指南均指出针对持续心动过缓的起搏治疗不需要在试用药物治疗后再采用，为首选疗法。4目前国内临床实践中存在的问题目前国内临床实践中存在诸多问题：1）对心动过缓产生的生活质量下降重视不够，除非患者出现黑朦或晕厥；2）对持续存在的症状性缓慢心律失常首选药物治疗，当患者出现事件或不能耐受药物的副作用时才想到起搏疗法，即将起搏治疗列为症状性缓慢心律失常的最后不得已采取的措施而非首选疗法。中国百万人口植入的针对缓慢心律失常的起搏器仅相当于欧美的1/30-1/40，该数据也从一个侧面显示了中国医生为患者选择疗法时的确未能积极推荐起搏疗法。3）对不伴症状的窦性心动过缓过多的应用药物进行干预，这在临床上是一个很常见的现象，使本无症状的患者长期滥用相关药物并由此出现诸多问题。相应的对策包括：1、医生应对治疗缓慢心律失常常用药物的正、副作用及其局限性有一个全面的了解；2、应具体分析患者的缓慢心律失常为可逆性还是非可逆性，后者多见。前者可采取诸如药物过渡或临时起搏等措施，而针对后者，如存在相关症状或临床医生预计可能会出现危险的长时间心脏停搏等时应首先考虑心脏起搏治疗；3、加强相关医疗资源的投入，不能因经济因素而延缓甚至放弃起搏治疗。
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