遗传性心律失常为常染色体显性遗传单基因遗传，原发性心电紊乱疾病，包括遗传性长QT综合征(hereditarylongQTsyndrome,hLQTS)、儿茶酚胺敏感性多形性室性心动过速(Catecholaminergicpolymorphicventriculartachycardia,CPVT)、Brugada综合征、短QT综合征等无器质性心脏病的离子通道病。遗传性室性心律失常因其较高的致死率而引起人们的重视，随着基因型和表现型相关性的研究快速发展，其治疗策略也发生着显著变化。药物治疗是大多数遗传性心律失常患者治疗方法之一,尤其对于那些经济落后的国家和地区,在ICD治疗不能首选的情况下,药物治疗减轻患者症状和延长患者生命显得尤其重要。其中，β受体阻滞剂在遗传性心律失常，尤其在LQTS和CPVT中的应用与研究日渐广泛并逐渐成熟。本文就β受体阻滞剂治疗LQTS和CPVT的现状及新动向就一简要综述。1、β受体阻滞剂与LQTSLQTS为第一个被发现的、以心律紊乱为主的离子通道病，其发生率约为1/，大多数呈现家族聚集性[1]。临床上以LQT1-3最常见，主要表现为QT间期延长和T波异常，易发生尖端扭转型室性心动过速（TdP）而致晕厥、心脏骤停甚至心源性猝死（SCD）。目前LQTS的治疗有以下5种方法：β受体阻滞剂，左心交感神经切除术(LCSD)，埋藏式心脏复律除颤器(ICD)，起搏器植入和基因治疗[1]。其中，β受体阻滞剂被认为是LQTS的常规治疗，为有症状或无症状但QTcms患者的I类适应证，可显著降低心脏事件发生率。1.1对不同基因型的机制及疗效β受体阻滞剂治疗LQTS的主要机制包括阻断交感神经活动;缩短QT间期;提高室颤阈值，从而阻断TdP的触发机制。通常认为，心脏M细胞表达的晚钠电流较大，而Iks电流的密度相对较小，可以显著延长心肌细胞的动作电位时程（APD）。在左心室前壁靠近心内膜，后壁靠近心外膜均有M细胞的分布，为产生跨室壁复极离散度（TDR）提供了条件[2]。LQTS患者基因突变可以导致TDR增加，使得各层心肌的不应期离散度增加，有助于折返的形成。另外，M细胞的APD过度增加可导致各种触发活动，特别是早期后除极（EAD），从而产生R-On-T现象，诱发TdP。心肌中KCNQ1与KCNE1基因编码的蛋白组合成Kv7.1通道，形成控制心肌细胞APD的Iks电流[3]。Iks电流为肾上腺素能敏感性钾电流，受交感神经系统的调节。因此，LQT1多在运动时(尤其是游泳)发作，且β受体阻滞剂对LQT1的疗效最好[1]。当发生心脏Kv7.1通道的跨膜突变时，肾上腺素能受体刺激导致Kv7.1通道复合物发生PKA依赖的磷酸化障碍[3]，K+净外向电流减少，在心电图上表现为QT间期延长。另外，KCNQ1基因突变的位置和类型不同也影响β受体阻滞剂的疗效，认为β受体阻滞剂对C-loop区域的错义突变比无义突变或其他位置突变LQT1患者的疗效更好[4]。LQT2由KCNH2基因突变导致，与心脏中的快速激活延迟整流钾电流（Ikr）外流减少相关。Ikr电流紊乱与β1肾上腺受体介导的相关信号通路激活（PKA、PKC和PLC）有关[5]。β受体阻滞剂能够防止LQT2患者由于噪声所诱发的致命性心律失常的发生。在交感活性正常时,β受体阻滞剂降低TDR在LQT1患者中比LQT2多;而对交感活性增强引起的TDR增加,β受体阻滞剂降低TDR的效果在LQT1和LQT2中同等[6]。β受体阻滞剂在LQT3患者中的应用,近来产生了较大的争议。LQT3比LQT1和LQT2少见，多在安静时(如睡眠)发作，与SCN5A突变导致显著内向晚钠电流有关，并可被Ic类局部麻醉类型的抗心律失常药（美西律和氟卡尼）阻断[7]。传统上认为，β受体阻滞剂可诱发心动过缓，LQT3患者更容易出现室性心律失常。临床资料也表明，β受体阻滞剂对LQT3的治疗效果最差。然而，Ahrens-Nicklas等[8]通过建立计算机模型来比较β受体激动剂和阻滞剂在LQT3（SCN5A-△KPQ）突变患者中的作用，结果发现β受体激动剂对LQT3具有保护作用，如减少传导阻滞的发生，并呈剂量依赖性：低剂量反转β受体激动剂的保护作用，而高剂量可降低心律失常敏感性。作者认为之前的临床研究样本量少，不足以说明β受体阻滞剂对LQT3治疗效果差，临床上应该重新评价β受体阻滞剂在LQT3中的作用[8]。有研究发现，普萘洛尔和卡维地洛可以阻滞LQT3突变患者晚钠电流，从而缩短QTc间期[9]。1.2治疗后复发及预后影响因素毫无疑问，β受体阻滞剂可以减少或预防心脏事件发生和显著改善预后，因而在LQTS诊断确立后应立即被推荐且应用至最大耐受剂量[10]。但使用大剂量β受体阻滞剂又可诱发不同程度的心律失常，在治疗过程中发现高达30％的患者仍可发生晕厥和非致命性心脏骤停甚至出现SCD，其原因一直未解释清楚。直到年，Moss等[11]对接受β受体阻滞剂治疗的例LQTS患者（包括例无症状患者）进行回顾性研究，结果发现β受体阻滞剂可以显著降低患者心脏事件的发生。同时也提出并非β受体阻滞剂都会给患者提供最大程度的保护，可能与给药剂量不恰当或患者依从性差有关。心脏骤停和猝死的5年发生率与接受β受体阻滞剂治疗前的症状类型相关。在接受β受体阻滞剂治疗前有晕厥发生的患者，治疗后晕厥的复发率可高达32％,心脏骤停等其他心脏事件的复发率或死亡的可能性仅为3％。后来，Vincent博士[10]对例LQT1患者进行2年以上的回顾性研究，在接受β受体阻滞剂治疗前，约73％的患者有心律失常相关症状，而在接受治疗后，有症状的患者从73％减少到25％，并且受益人数随着剂量增加而明显增加。在该研究中，例患者严格遵医嘱服用β受体阻滞剂和避免使用QT间期延长的药物，其发生心脏骤停的风险几乎为零。依从性较好的患者预后更好，提示依从性是β受体阻滞剂有效治疗的关键。故作者认为，β受体阻滞剂在LQT1患者中具有非常显著的疗效，而所谓的β受体阻滞剂治疗失败，绝大多数是患者的依从性太差和（或）使用了使QT间期延长的药物，在治疗过程中应避免一切可延长QTc间期的药物。1.3不同β受体阻滞剂的疗效差异在药物选择方面，临床上通常认为不同β受体阻滞剂对LQTS的治疗效果相同。很少有临床数据或对照研究比较不同β受体阻滞剂治疗的有效性差异。目前，仅两项发表在《JACC》上的注册研究对不同β受体阻滞剂的效能进行了对比分析，旨在指导临床医师合理地选择药物治疗。年，Chockalingam等[12]比较三种常用的β受体阻滞剂（普萘洛尔，美托洛尔和纳多洛尔）在LQTS患者的作用。在随访的名无典型症状的LQTS患者中，使用普萘洛尔和美托洛尔的无心脏突发事件年限为6年，纳多洛尔为4年，而在随访的名曾经有症状的患者中，使用不同药物的患者心脏突发事件发生率有明显差异：普萘洛尔为8％，纳多洛尔为7％，美托洛尔为29％。使用β-受体阻滞剂10年内累计的无突发性心脏事件的发生比例：普萘洛尔和纳多洛尔为91％，美托洛尔为60％。在QTc间期长于ms的病人中，使用普萘洛尔的效果比其他两种药更好。因此，作者推断并非所有的β受体阻滞剂都对预防心脏事件有同样的作用，普萘洛尔有更好的缩短QTc间期的作用；对于诱发突发性心脏事件，普萘洛尔和纳多洛尔的作用相同，而美托洛尔的风险较高。作者认为，美托洛尔不适合用于具有典型症状的LQT1和LQT2患者。普萘洛尔有独特的阻滞晚钠电流的作用，可能是普萘洛尔的疗效优于美托洛尔的原因。后来，Abu-Zeitone等[13]纳入例注册研究中的LQTS患者，观察对象均服用常用的β受体阻滞剂（阿替洛尔、美托洛尔、普萘洛尔和纳多洛尔）研究证实，对于不同基因型的LQTS患者，β受体阻滞剂的选择应有所区别。在LQT1患者中，4种β受体阻滞剂降低首次心脏事件的风险无明显区别；而在LQT2中，只有纳多洛尔可明显降低心脏事件的风险。对于既往服用β受体阻滞剂而出现心脏事件的患者，不同药物的心脏事件复发风险的影响不同，普萘洛尔的预防作用最弱。故作者认为，阿替洛尔和美托洛尔对LQTS的治疗效果优于普萘洛尔，与Chockalingam的结论恰好相反。有报道提出，Chockalingam和Abu-Zeitone的研究结果尚不能改变临床上β受体阻滞剂的选择方案，缺乏足够的循证医学证据否定普萘洛尔的疗效[14]。两项研究尚存在诸多不同点以致结论缺乏可比性：一是不同研究的药物选择偏好不同，二是有症状LQTS患者的纳入标准不同，前者是在接受β受体阻滞剂治疗前评估心脏事件发生率，后者是在治疗期间评估不同β受体阻滞剂与首次心脏事件关系。另外，此两项研究均为回顾性研究，尚存在许多不足之处，如单中心、样本量小代表性差、随机性差、可靠性不足、患者依从性不高等，故不能据此简单地评价不同β受体阻滞剂的疗效，需要今后进行多中心、随机、大样本的前瞻性队列研究才能得出坚实可靠的结论。2、β受体阻滞剂与CPVTCPVT是一种少见的高度恶性的遗传性疾病，其特点为交感兴奋诱发的双向性和（或）多形性VT逐渐演变为心室颤动（VF），可导致发作性晕厥或SCD，多发生于无器质性心脏病且QT间期正常的青少年[15]。目前大多数学者都认为，RyR2或CASQ2基因突变在交感兴奋的条件下诱发的延迟后除极（DAD）可能是CPVT发病的核心环节。交感过度兴奋后，钙调蛋白激酶Ⅱ和蛋白激酶A信号转导通路异常使突变的RyR2对Ca2+的敏感性增加，导致肌浆网舒张期钙超载诱导钙释放和胞质内游离Ca2+超负荷，继而出现DAD和触发冲动，诱发室性心律失常;而CASQ2突变使Ca2+缓冲容量改变，或者CASQ2-RyR2相互作用受损，增加了RyR2对腔内Ca2+的反应性，导致DAD和心律失常的产生[16]。交感兴奋是CPVT患者发生VT/VF的重要神经体液机制，因此，足量β受体阻滞剂治疗非常重要。β受体阻滞剂通过降低心率和在细胞水平直接拮抗儿茶酚胺，抑制肾上腺素依赖的触发活动，是治疗CPVT的首选药物。年ACC/AHA/ESC[17]公布的《室性心律失常处理和心脏性猝死预防指南》将β受体阻滞剂作为治疗CPVT的I类适应证：有临床症状或有自发或有记录的应激诱导的室性心律失常的CPVT患者，首先推荐β受体阻滞剂；基因诊断明确但没有CPVT临床症状的儿童,可用β受体阻滞剂有效的预防。而致病基因明确但没有CPVT临床症状的成人，一般不建议应用β受体阻滞剂(Ⅱb类推荐)。在药物选择方面，虽然没有数据或对照研究说明哪种β受体阻滞剂更有效，但建议选用半衰期长的β受体阻滞剂（如纳多洛尔）进行预防性用药，禁忌使用具有内在拟交感活性的β受体阻滞剂（如醋丁洛尔）[18]。卡维地洛对RyR2介导的自发性钙振荡具有抑制作用，可能对CPVT治疗有效[18]。关于β受体阻滞剂的靶剂量，目前尚无定论，运动负荷试验是否诱发心律失常可用来评估β受体阻滞剂治疗效果和调整药物剂量[19]。虽然CPVT患者的心率普遍偏慢，但临床研究发现大部分患者可耐受β受体阻滞剂治疗，需要注意逐渐应用至最大耐受量。除此之外，尽管预防性应用β受体阻滞剂，仍有30％CPVT患者可有不同程度的心脏事件发生，大多数与患者依从性差有关，患者可能会由于漏服药物而发生SCD[15,18]。3、β受体阻滞剂与ICD：孰优孰劣？鉴于LQTS患者最终的死因为致命性的快速性室性心律失常，多数专家认为ICD才是预防此类患者SCD发生的最可靠手段。对于有SCD高危因素的患者植入ICD可以最大限度的挽救患者的生命[20]。目前年ACC/AHA/ESC公布的指南推荐植入ICD的适应证主要包括：一是β受体阻滞剂治疗期间出现晕厥、室速甚至SCD；二是属于猝死高危类型的LQT2和LQT3型患者。毋庸置疑，ICD植入是预防心律失常死亡的最有效的方法，但是否应对所有的患者使用ICD尚有争议，因为并非所有患者都会发生严重的心脏不良事件。尽管约22~60％的LQTS患者植入ICD后2~5年接受过ICD除颤治疗，但往往忽略了ICD放电治疗是否导致相关的症状。TdP常常可以自行终止，ICD不能预防TdP的发作，而频繁放电会给患者带来消极影响。另外，ICD植入可能发生并发症，特别对于年青患者和小孩的影响，没有得到足够的重视。ViskinS教授[21]指出有些研究过分强调ICD在LQTS的应用，而忽略了β受体阻滞剂的应用价值，植入ICD的患者直接受益可能来自于β受体阻滞剂的治疗，而26％接受传统治疗的患者在心脏骤停后并未应用β受体阻滞剂。这让所有的心血管医师认识到β受体阻滞剂在LQTS治疗中有着的重要地位，切记不要因为植入了ICD而忽略了β受体阻滞剂的治疗。CPVT患者的心脏骤停生存者,推荐联合β受体阻滞剂与ICD治疗。在使用β受体阻滞剂过程中出现晕厥和/或有持续性VT,则应在使用β受体阻滞剂的基础上植入ICD。当然，CPVT患者接受ICD植入也存在多方面的问题：首先CPVT是一种高度恶性的心律失常，患者常常在确诊后担负着巨大的精神压力；频繁的电击治疗可进一步使患者精神高度紧张，儿茶酚胺释放增多，使心律失常的发生频率增加和（或）发作程度加重，继而又触发ICD放电；如此恶性循环，最后导致患者死于电风暴和心源性休克。此外，CPVT患者多为儿童、青少年，ICD植入并发症多且不适当放电几率高，而且会给患者的成长和日常生活带来诸多不利影响。多年来的经验提示β受体阻滞剂可以有效地预防CPVT发生。所以，真正重要的是，我们需要判断哪些患者使用β受体阻滞剂就足够了，而哪些患者需要植入ICD。4、结语及展望自主神经系统变化和部分遗传性心律失常有着紧密的联系，β受体阻滞剂通过控制交感活性对心律失常基质进行干预，可显著改善患者预后。除了β受体阻滞剂本身产生的不良反应，所谓的治疗失败，绝大多数是与患者的依从性太差和用药剂量不恰当和等有关。因此，在已经明确诊断或疑为遗传性心律失常的患者中，必须详细告知治疗过程中应避免易诱发室性恶性心律失常的生活方式，同时临床医师也要通过不同的途径对患者反复进行提醒和监督，提高患者依从性，如可以反复检测运动时的心率来确认其是否服用β受体阻滞剂。正确认识心律失常的发病机制，有利于基于基因型选择个体化治疗方案，对降低患者心律失常风险及SCD发生率具有更大的意义。毫无疑问，β受体阻滞剂可以减少心脏事件的发生，但也绝对不能因为处在ICD时代而忽略了β受体阻滞剂的治疗。
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