大连医院
博士，教授，博士生导师。大连医院副院长，大连医院院长...
心房颤动（房颤）是临床最常见的心律失常之一，其全人群患病率为1.5-2％，且患病率随着年龄增长而升高。除年龄之外，常见的心血管疾病和非心血管疾病都会增加新发房颤的风险。老年人群的肿瘤发生率显著升高，且易合并一些房颤的危险因素，所以肿瘤和房颤可能存在一定的联系。而抗肿瘤治疗本身造成的潜在心肌损害也可能增加房颤发生的危险，进而可能会影响肿瘤患者的预后及治疗方案的制定。
一、流行病学特征
房颤和肿瘤的流行病学研究数量有限。一项流行病学研究纳入名新确诊肿瘤的患者，发现房颤的患病率为2.4％，而随访过程中1.8％的患者出现新发房颤。此外，一项全人群队列研究发现合并房颤的患者结直肠癌患病率为0.59％，而不合并房颤者则为0.05％。
在肿瘤治疗过程中新发房颤的比例较正常人群高。6％接受蒽环类化疗药物治疗的非霍奇金淋巴瘤患者出现新发房颤。Onaitis等通过观察名行手术治疗的肺癌患者，发现高达12.6％的患者会在术后出现房颤。Guzzetti等纳入名入院手术治疗的患者，统计发现结直肠癌/乳腺癌患者术后合并房颤的比例为3.6％，而非肿瘤患者则为1.6％。此外有文献报道名结直肠癌以及名食道癌患者术后新发房颤的比例分别为4.4％和9.2％。ChinJH等和McCormackO等分别报道食道癌患者术后新发房颤的比例高达10.8％和20.3％。由于样本量的大小各异，年龄、性别构成比的差异，肿瘤严重程度的不一致性，以及房颤筛查手段的不同，肿瘤人群房颤患病率和发病率的调查结果存在一定差异。但几乎所有研究均表明肿瘤患者房颤的患病率和发病率均较非肿瘤人群高，尤以肺癌及食道癌术后患者为著，而肿瘤导致房颤的机制目前仍具有一定争议。
二、肿瘤导致房颤的病理生理学机制
肿瘤导致房颤的病理生理学机制比较复杂，主要包括手术、放射治疗/化学治疗，以及肿瘤免疫等方面。如上所述，肿瘤患者手术治疗后出现房颤的比例显著升高。手术诱发房颤最常见于肺部手术，最近研究表明肺叶部分切除在肺静脉游离的断端可能会激发肺静脉电活动。同时，手术会诱发炎症反应、氧化应激以及交感/迷走神经兴奋，这些因素均与房颤发生发展密切相关。此外，年龄、男性、肥胖、糖尿病、高血压及慢性阻塞性肺疾病均与肿瘤患者术后新发房颤相关。心脏毒性是抗肿瘤治疗最常见也是最严重的副作用之一，并且与患者的死亡率相关。研究发现，多种抗肿瘤治疗方案会干扰心血管系统的自身平衡。化疗药物及放射治疗可直接导致心肌细胞损伤，同时引起炎症反应和增加氧化应激。此外，肿瘤免疫导致的炎症反应可促进房颤的发生发展。可见，肿瘤患者接受手术治疗、化学治疗/放射治疗，以及肿瘤自身免疫反应的综合作用，可以导致患者自主神经系统紊乱、心肌电重构和结构重构，进而影响房颤的发生和发展。
三、肿瘤合并房颤患者的预后研究
针对肿瘤合并房颤患者的预后研究目前鲜有报道。一个单中心研究纳入名研究对象，发现肺癌术后出现房颤的患者在院死亡率、住院时间以及术后进入重症监护室的比例均显著升高，且5年生存率更低。同时，研究发现使用蒽环类化疗药物治疗非霍奇金淋巴瘤出现新发房颤，会显著增加心衰风险及全因死亡率。ChinJH等发现名行手术治疗的食道癌患者中新发房颤与1年死亡率相关。而McCormackO等纳入名行手术治疗的食道癌患者，研究结果表明术后新发房颤虽与肺炎及全身炎症反应相关，但并不会影响患者生存预后。因此，肿瘤治疗过程中出现新发房颤及其与预后的相关性在不同类型肿瘤中不同，在抗肿瘤治疗的同时针对房颤的相关治疗显得尤为重要。
四、肿瘤合并房颤患者的治疗进展
抗凝治疗是房颤治疗的基石，肿瘤患者的抗凝治疗极具挑战。房颤患者进行抗凝治疗之前，临床医师需严格评估患者的血栓栓塞及出血风险，但目前指南推荐用于房颤风险评估的评分系统——CHA2DS2-VASc评分及HAS-BLED评分均未将肿瘤纳入其中，直接应用于肿瘤患者可能缺乏实践价值。
目前临床上一些常用的抗肿瘤药物（尤其是血管生成抑制剂）有导致血栓栓塞的风险，而原发性或转移性颅内肿瘤以及一些血液疾病则会增加出血的风险。对于肿瘤患者，同时使用多种药物治疗，以及合并一些代谢疾病，使其对抗凝药物的反应变得不可预测。此时，如何平衡肿瘤合并房颤病人栓塞和出血风险变得更为棘手，而目前没有相关循证医学证据来指导临床中肿瘤患者的抗凝治疗。年ESC公布了关于癌症治疗与心血管毒性的立场，该声明指出当CHA2DS2-VASc评分≥2分，且血小板/mm3时，可考虑启动抗凝治疗，而华法林、低分子肝素以及新型口服抗凝药均可作为备选药物。在恶性肿瘤患者抗凝治疗过程中，低分子肝素相较维生素K抑制剂对于患者的预后更佳。低分子肝素具有潜在的抗肿瘤以及抗转移效应，已经有研究证实其能够改善不同类型肿瘤患者的预后。如果能够控制国际标准化比值70％以上在治疗窗内（2.0-3.0），华法林亦适用于肿瘤合并房颤病人，但其被禁用于转移性肿瘤或者高出血风险的患者。由于上市前的随机对照研究并没有将肿瘤患者纳入其中，新型口服抗凝药（包括达比加群、利伐沙班和阿派沙班）应用于肿瘤患者的安全性和有效性仍有待评估。
“率”与“律”的控制在肿瘤合并房颤患者中也是非常棘手的临床难题。针对症状性房颤患者，我们需对其进行心室率控制。年ESC声明指出可选择β受体阻滞剂以及非二氢吡啶类钙离子拮抗剂用于控制心室率，而对于不能耐受上述两种药物以及合并心功能不全（或心衰）的患者，可考虑使用地高辛。对于那些无法长期抗凝治疗的患者，转复及维持窦性心律是非常必要的。当然，总体来讲药物控制节律的成功率及有效性不高，且可能与抗肿瘤药物存在相互干扰，此时使用导管射频消融维持窦性心律可能是更合适的选择，但是此类治疗同样面临着围手术期抗凝、复发、远期预后等诸多因素的影响，仍然需要更加深入的研究。
五、结论及展望
肿瘤患者人群中房颤的患病率及发病率均比正常人群高，研究表明新发房颤会影响部分肿瘤患者的预后。房颤患者治疗中最关键的抗凝以及心率和节律控制在癌症患者中显得尤为困难且极具挑战，尤其是目前缺乏指南以及高质量循证医学证据指导临床实践。不同类型的肿瘤，其治疗方案亦有所不同，此时患者的栓塞风险以及出血风险存在较大差异。针对合并房颤的癌症患者，需要根据患者的自身情况制定切实可行的个体化治疗方案。未来需要更多的证据支持及指导相关患者的临床治疗。
作者：夏云龙王彬浩
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