一位41岁的慢性高血压患者呈现短暂的整体混乱状态。
病人有神经病理性疼痛和肾病，医师没有认识道这个重要性。
存在高血压和肾病的阳性家族史。
脑CT、MRI和磁共振血管造影显示了Fabry病的典型异常（图1）。诊断由基因型（p.ArgGln）和酶学证实。皮肤和眼部征象阴性。
图：脑CT、脑MRI和磁共振血管造影
轴位CT扫描显示枕叶区（箭头，A）的衰减增强，与T1加权MRI上的高强度部位（枕叶征）相对应（箭头，B）。液体衰减反转恢复-加权轴位MRI显示大脑半球多发性白质病变（C）。磁共振血管造影显示基底动脉扩张（箭头，D）。
在过去的一年里，病人每两周接受一次0.2mg/Kg的α-半乳糖苷酶A静脉注射治疗。虽然肾功能继续恶化，但他的神经病理性疼痛有所改善。法布里病可能被低估，诊断常常被延误。典型的放射学表现对于诊断有重要价值。早期的酶替代治疗减少了临床恶化的风险，并且常常改善预后。
文献出处：FancelluL,AndreaDeianaG,SechiG.TeachingNeuroImages:NeuroimagingleadstorecognitionofpreviouslyundiagnosedFabrydisease[J].Neurology,,75(6):e28-e28.
延伸阅读
法布里病(Fabry病)的诊断与治疗
法布里病或法布雷病(fabrydisease,FD)是英国医生WilliamAnderson和德国医生JohannesFabry分别于年首先报告的,由此得名Anderson-Fabry病或者Fabry病。FD是一种X连锁遗传性疾病,随着基因检测技术的发展和普及,使FD的早期、正确诊断已成为可能;特别是酶替代治疗的临床应用,使患者看到了希望。本文简单介绍FD的概况,详细叙述其临床表现、辅助检查、诊断和治疗,旨在提高人们对FD的认识和诊治水平。
1概述FD是一种罕见病,已被列入中国首批罕见病目录。FD在几乎所有人种、民族以及人口群体中都有发现[1],其患病率各地报告不一。随着新生儿基因筛查技术在临床上的应用和普及,FD的患病率可能比过去预期的要高得多。
FD是一种X连锁遗传性溶酶体脂质贮积病,因位于X染色体长臂上编码α半乳糖苷酶A(α-GalA)的基因(GLA)突变,导致该基因编码的蛋白多肽因错误的折叠和修饰导致α-GalA活力全部或部分缺失,结果该酶的代谢底物三己糖酰基鞘脂醇(GL3或Gb3)和相关的鞘糖脂不能被及时降解,而贮积在人体的血管、神经、肾脏、心脏等组织器官,引起相应组织器官的结构和功能障碍。由于致病基因位于X染色体上,因此一般情况下男性患者比女性患者症状出现的更早、病情更严重,但并不是所有的患者或所有的症状都如此。
FD的诊断依赖症状、家族遗传史、α-GalA活力检测和GLA基因检测。FD的治疗包括酶替代治疗、对症治疗和管理并发症等。FD患者多死于严重的心脑血管并发症或终末期肾病[2]。预期寿命与疾病严重程度相关,女性患者比预期寿命约缩短5～10年,男性患者比预期寿命约缩短10～20年[3]。
2临床表现FD在临床上可分为经典型和变异型(又称晚发型),其临床表现有所不同。
2.1经典型FD经典型FD多见于基因型为半合子的男性。相对于变异型,经典型的临床症状多在童年或青春期出现,而且受累器官较多,程度较重。
(1)肢端感觉异常,大多出现于儿童期或青春期早期。(1)诱因:运动、疲劳、情绪紧张,或温度和湿度的快速变化等。(2)症状:周期性发作的手足麻木、刺痛、烧灼痛等,常放射至邻近的四肢和身体的其他部位;发作可持续几分钟到几天,并可伴随发热、畏寒、乏力等症状,随着年龄的增加,疼痛的频率和程度会下降[3]。(3)“法布里危象”:强烈的、极端疼痛的、烧灼般的病症发作,这种感觉首先出现在手脚,逐步蔓延到身体的其他部位。
(2)汗液分泌异常,是早期出现的常见症状之一,多表现为少汗或无汗,但有少数患者存在多汗症[4]。
(3)皮肤血管角质瘤,是FD最早出现、最具有特异性的临床特征,多见于男性。表现为皮肤浅层成片的点状病变,扁平或略微凸起于皮肤,压之不变色,严重时可出现轻度角质化。通常分布于肚脐和膝盖之间,多见于臀部、背部、大腿、阴茎及阴囊,多为对称生长,也可在手背;口腔粘膜、结膜和其他粘膜处也可累及。随着年龄增长,角质瘤的数量和大小会增加,并与其他系统性病变的严重程度相关[5]。
(4)眼部受累,是早期常见的症状,需要通过专业的眼科裂隙灯检查,主要表现为:(1)角膜涡状营养不良,为角膜下层的弥漫性浑浊。病变首先从中心出现涡状混浊,之后向角膜的周边延伸成轮状的条纹,呈奶白色甚至褐色[6];(2)晶状体病变,又称为“法布里白内障”,散瞳后于裂隙灯下可见白色的条辐样颗粒状物质沉积于晶状体后囊或附近[3];(3)其他眼部特征,如动脉瘤样扩张,结膜和视网膜血管迂曲。眼部病变与疾病整体的严重程度和基因型密切相关[7]。角膜和晶状体病变初期不会影响视力,发展严重后可有视力下降甚至视力丧失[8]。
(5)肾脏受累,早期可出现蛋白尿或微量白蛋白尿,病情进展到30岁～50岁时可出现肾功能不全,甚至肾衰竭[3]。肾脏损害与高血压、耳鸣及听力下降有关。
(6)心脏受累,是疾病进展到晚期时的主要表现之一,多见于中年男性患者。早期可出现左室增大和传导异常,后期可出现进行性加重的肥厚型心肌病。随着年龄增加心脏受累逐渐恶化,晚期症状以高血压、心绞痛、心肌缺血和梗死、充血性心力衰竭、严重二尖瓣反流为主。心血管损害与抑郁焦虑、晶状体病变及年龄有关。
(7)脑血管受累,多发于小血管,以眩晕、头痛及中风症状为主要表现。FD相关的脑血管受累表现可能是其特征性改变,发病率明显高于普通人群[9]。
(8)其他系统受累,(1)胃肠道症状:腹泻、恶心呕吐、消化吸收不良以及胃肠胀气等。(2)呼吸系统症状:哮喘、呼吸浅短或呼吸困难,反复发作的支气管炎等。(3)听力受累:耳鸣、进行性或突发性耳聋。(4)血管受累:静脉曲张以及微循环受累时出现的雷诺现象[10]。(5)心理障碍:抑郁、焦虑等。
2.2变异型FD(1)心脏变异型:与经典型FD患者的心脏病发病率相似[11],但发病年龄较晚,通常在60岁～80岁才会出现左心室肥厚、心律失常等症状。心脏受累时常伴有GLA基因意义不明的变异[12]。
(2)肾脏变异型:一些肾脏变异型患者没有出现皮肤血管角质瘤、肢端感觉异常或眼部受累的表现,可能只有蛋白尿[13]。
3辅助检查3.1致病基因检测是诊断FD的金标准。GLA基因常见的突变类型有错义突变、无义突变以及缺失、插入和移码突变等。在我国台湾,一项应用基因检测行新生儿筛查发现男性具有很高的GLA基因突变检出率(1∶),而且部分晚发型FD的心脏损害与GLA基因IVS4+GA致病性变异的相关度很高[14]。
3.2α-GalA活性检测男性患者的血浆、白细胞中的α-GalA活力明显降低,可直接作为诊断依据[15],或者用稳定性较好的滤纸卡收集干燥血点通过荧光法检测酶活力[16]。
3.3代谢底物lyso-Gb3浓度检测血浆lyso-Gb3的水平与器官损害及其严重程度呈正相关,而且血浆lyso-Gb3水平在男性中的相关性比女性更高[17]。
3.4组织活检(1)肾脏活检:光镜下可见足细胞弥漫性肿胀、空泡变性,呈蜂窝状;进一步甲苯胺蓝染色见嗜甲苯胺蓝颗粒聚集于肾小球脏层上皮细胞及肾小管上皮细胞[18],部分胞质内可见特征性的嗜锇“髓样小体”;电镜超微结构可见髓样小体沉积在足细胞、系膜细胞、肾小管上皮细胞及小动脉,其中电镜下的“髓样小体”对FD的诊断非常重要[19]。(2)心肌活检:心肌活检能特异性鉴定GL3相关的左心室肥厚。
3.5其他辅助检查(1)心电图:ST段改变、T波倒置和心律失常等。(2)超声心动图:可见室间隔和左室后壁增厚。(3)增强核磁:可显示壁内脂肪沉积和后壁纤维化[20]。(4)头颅MR:可见进行性的脑白质病变。(5)尿沉渣检查:可见内含双折光脂质的泡沫样上皮细胞、特征性的桑树状细胞和桑树小体。
4诊断与鉴别诊断4.1FD的诊断通过遗传家族史、具有FD特征性的涉及多系统的临床表现,经典型FD男性患者白细胞的α-GalA活性≤正常值的3%;变异型FD男性患者α-GalA活性正常值的3%,但基本低于正常值的30%[21],基本可以诊断。基因检测发现致病基因GLA突变是诊断FD的金标准。器官受累者血浆lyso-Gb3≥2.7ng/ml;无器官受累者血浆lyso-Gb32.7ng/ml。
有些变异型FD没有显著的涉及多系统的特征性临床症状,甚至GLA基因检查的结果突变的意义不明[13]。此时,病变组织活检具有重要的诊断价值[22]。
4.2FD的鉴别诊断诊断FD的困难在于其临床表现多样,且不具有特异性,至少有5%的患者缺乏有意义的家族史。有怀疑的患者,可通过α-GalA活力检测和GLA基因检测鉴别。
5治疗FD的一般治疗主要是缓解症状和治疗并发症[23],酶替代治疗(enzymereplacementtherapy,ERT)可延缓疾病的进展。
5.1对症治疗疼痛是影响FD患者生活质量的重要表现,可用卡马西平等缓解症状;出现疼痛危象时可静脉用利多卡因和吗啡。针对蛋白尿的患者,可用ACEI/ARB减少蛋白尿[24];终末期肾病患者,可行透析和肾移植。由于移植肾α-GalA的活力是正常的,因此,肾移植不仅可改善尿毒症,还可改善鞘糖脂代谢。如出现抑郁、焦虑等症状,以心理治疗为主,必要时辅以抗精神病药物。
5.2酶替代治疗(ERT)ERT应用于所有男性FD患者和症状显著的女性患者,可显著减少心脏、肾脏及脑血管事件的发生[25],而且早用比晚用效果好[26]。一个长达十年随访的研究表明,接受ERT的FD患者生存率为94%(49/52),其中81%(42/52)的患者在十年治疗期间没有发生任何严重的临床事件[27]。经ERT的患者心脏受累程度优于未治疗的患者[28]。目前在海外已上市的可供ERT的药物主要有:(1)β-Gal-rch(FABRAZYME):一种外源的β-半乳糖苷酶,能催化水解GL3等鞘糖脂,可缓解FD的部分症状。常用剂量为静脉注射1mg/kg,每两周1次。可出现过敏等副作用。(2)α-Gal-ghu(REPLAGAL):一种外源的α-半乳糖苷酶,能催化水解Gb3等鞘糖脂,可缓解FD的部分症状。静脉注射0.2mg/kg,每两周1次。主要副作用为过敏反应、输液反应等。
5.3分子伴侣治疗Migalastat(Galafold),可与结构和功能有缺陷的α-GalA结合,增加α-GalA活力,减少酶底物沉积,适用于存在GLA突变但α-GalA活力不是很低、而临床症状明显的男性和女性患者,可改善症状、维持肾脏功能。每两日1粒口服。副作用发生概率与ERT类似但程度较低。
5.4干细胞及基因靶向治疗对CD+34的造血干细胞添加针对缺陷基因的功能拷贝,修饰后的细胞α-GalA可拥有接近正常的功能,可长期增加内生酶,已进入临床试验阶段。ST-包括携带GLA基因结构的AAV载体,该基因结构由专有的肝脏特异性启动子驱动,ST-治疗旨在使患者肝脏能够长期持续地产生α-GalA,已申请新药临床试验。
5.5中医中药治疗中医认为FD及器官损害,可能是先天禀赋不足、脉络瘀阻所致,治疗可以从肾论治、滋阴补肾以及采用活血化瘀、通腑降浊的原则。事实上,对部分FD患者采用上述理法方药治疗,可以缓解症状、减轻蛋白尿。
6遗传咨询与生育指导FD是X染色体连锁遗传病,女性携带者有50%的机会将致病基因遗传给下一代(男性或女性);男性患者可将致病基因遗传给女儿使之成为携带者,却不会遗传给儿子[29]。因此建议男性FD患者结婚生育时应选择男孩;女性FD的患者或致病基因携带者,可以通过体外受精,在胚胎植入前做基因检测,筛选无致病基因的胚胎植入到子宫内,就可以生育一个不携带FD致病基因的男孩或女孩。
7小结与展望如果患者出现肢端疼痛、无汗、皮肤血管角质瘤、耳鸣、眼睛受累、蛋白尿、心肌肥厚等临床症状以及具有男性重于女性的家族史,应考虑FD。α-GalA活力降低、血lyso-GL3升高、肾活检可见髓样小体,有助于FD的诊断;确诊FD需要基因检测证实GLA基因突变。β-Gal-rch和α-Gal-ghu的酶替代治疗以及Migalastat的分子伴侣治疗,可缓解部分症状,改善预后,为FD患者带来了希望。但FD基因表型和临床表型的关联、酶替代治疗是否具有种族特异性,尚有待进一步的研究。
参考文献[1].DesnickRJ,BradyR,BarrangerJ,etal.Fabrydisease,anunder-recognizedmultisystemicdisorder:expertre
