作者:邹建刚(南京医院)张健(医院)贾振华(河医院)曹克将(南京医院)
研究背景：室性早搏是一种最常见的心律失常。当前，心律失常治疗已陷入困境。既往临床实践表明，中药参松养心胶囊可有效治疗室性早搏。本研究旨在进一步评价参松养心胶囊治疗室性早搏的疗效和安全性。
方法：选择患有或无器质性心脏病、心功能正常或不正常的频发性室性早搏患者为研究对象。试验的主要终点为服用参松养心胶囊8周后室性早搏次数改变，次要终点包括室性早搏相关临床症状变化及参松养心胶囊的安全性评价。非器质性心脏病室性早搏试验组纳入例室性早搏患者，分别口服参松养心胶囊或其类似物，每日3次，每次4粒;器质性心脏病室性早搏试验组纳入例室性早搏患者，分别口服参松养心胶囊(每日3次，每次4粒)或美西律片(每日3次，每次mg)。应用24h动态心电图监测室性早搏。在服用参松养心胶囊前后检测血常规、肝功能和肾功能。
结果：参松养心胶囊可显著减少患有/无器质性心脏病的室性早搏患者室性早搏次数，并可显著减轻室性早搏相关症状。参松养心胶囊和安慰剂治疗可将非器质性心脏病患者的室性早搏次数分别从.34±.93次减少至.87±.17次和从.69±.34次减少至.94±.41次，参松养心胶囊治疗组和安慰剂对照组总有效率分别为74.2%和28.9%(P0.);参松养心胶囊和美西律治疗可将器质性心脏病患者的室性早搏次数分别从.01±.57次减少至.68±.42次和从.61±.74次减少至.29±.38次，参松养心胶囊治疗组和美西律治疗组总有效率分别为65.8%和50.7%(P0.)。此外，参松养心胶囊治疗可显著减轻室性早搏相关症状，如心悸、胸闷、失眠、疲乏和盗汗等。研究期间除轻微胃肠道不良反应外，未观察到心脏不良事件。
结论：与安慰剂和美西律相比，参松养心胶囊具有显著降低室性早搏次数、减轻室性早搏相关症状的作用。
关键词：室性早搏;参松养心胶囊;随机对照试验
室性早搏又称为室性期前收缩，是一种比较常见的心律失常。室性早搏可发生于任何年龄的正常人，亦可在心脏病患者中发病。多数抗心律失常药物对室性早搏的疗效相对较差，部分药物甚至具有致心律失常作用。因此，亟需研发新的安全、有效抗心律失常药。中药已被用于治疗心律失常相关疾病数千年。年，中药参松养心被国家食品药品监督管理局批准用于治疗心律失常。本随机对照试验的目的在于评价参松养心胶囊治疗有/无器质性心脏病患者室性早搏的疗效和安全性。
方法
1研究对象
病例纳入标准包括：(1)年龄16~70岁，男女不限;(2)患有单源性、多源性、多形性、成对性室性早搏或非持续性室性心动过速，伴有器质性或非器质性心脏病;(3)非器质性心脏病患者室性早搏次数次/24h;(4)器质性心脏病患者室性早搏次数次/24h;(5)美国纽约心脏病学会(NYHA)心功能分级为I级或II级，心脏射血分数45%;(6)收缩压/舒张压/90mmHg;(7)签署知情同意书。
本试验中的器质性心脏病定义包括：(1)慢性稳定型心绞痛或成功经皮冠状动脉介入治心肌梗死6个月后发生的冠心病;(2)左心室肥大(符合心电图和超声心动图诊断左心室肥大的标准);(3)致心律失常性右室心肌病。
排除标准包括：(1)年龄在16岁以下，或70岁以上;(2)房室传导阻滞(II型二度或三度房室传导阻滞);(3)心肌炎;(4)持续性房颤;(5)持续性室性心动过速或与心室率过快及血流动力学不稳定有关的非持续性室性心动过速;(6)重度充血性心力衰竭(NYHA功能分级为III级或IV级)，心脏射血分数45%;(7)急性心肌梗死或不稳定型心绞痛;(8)未能控制的高血压或糖尿病;(9)重度呼吸功能障碍或哮喘;(10)肝脏或肾功能障碍;(11)原发性造血系统疾病;(12)孕妇或哺乳期妇女;(13)在本试验随机分组前3个月内参与其他临床试验;(14)基于调查者判断的其他原因。
2研究设计
本随机、双盲、双模拟、安慰剂和阳性对照、多中心临床试验于年10月~年10月在中国大陆22家医院进行。根据样本量，使用DAS2.0软件生成随机数字表，每个模块含6个随机数字。患有室性早搏的非器质性心脏病患者随机分组后，分别口服参松养心胶囊或其类似物，为期8周;患有室性早搏的器质性心脏病患者随机分组后，分别口服参松养心胶囊或或美西律片及其类似物，为期8周。本试验名为参松养心胶囊抑制心律失常试验(SS-CAT)，研究流程表见图1。本随机对照试验经南京医院伦理审查委员会批准，所有研究对象在参与本试验前均签署知情同意书。
OrganicPVCs：患有器质性心脏病的室性早搏患者;Non-organicPVCs：患有非器质性心脏病的室性早搏患者;Randomized：随机分组;Allocatedtointervention.MexiletineReceivedintervention：接受美西律治疗;Allocatedtointervention.SSYXReceivedintervention：接受参松养心治疗;Allocatedtointervention.PlaceboReceivedintervention：接受安慰剂治疗;Losttofollow-upDiscontinuedintervention：失访，终止治疗
图1研究对象的筛选、纳入、随机分组和随访
3样本量
在非器质性心脏病室性早搏干预试验中，假设试验药物的有效率为60%，安慰剂的有效率为30%;如果采取优效性试验设计，α=0.05，β=0.2，则每组样本量约为43例。考虑到研究对象失访，最终将样本量定为例(每组例)。
在器质性心脏病室性早搏干预试验中，预计参松养心胶囊和美西律对室性早搏的有效率均为60%。如果采取非劣效性试验设计，α=0.05，β=0.2，δ=0.10，则每组样本量约为例。考虑到研究对象失访，最终将样本量定为例(每组例)。
4给药方案
患有非器质性心脏病的室性早搏患者随机分组后，分别口服参松养心胶囊或养心胶囊类似物(每日3次，每次4粒，每粒1.6g，为期8周);器质性心脏病患者随机分组后，分别口服参松养心胶囊(每粒1.6g)+美西律类似物(每片mg)或美西律(每片mg)+养心胶囊类似物(每粒1.6g，每日3次，为期8周)。在随机分组前，维持患者体内其他抗心律失常药5个半衰期。
参松养心胶囊及2种类似物由石家庄以岭药业股份有限公司生产(批号：0809、0810、0811)，三者大小、重量和颜色均一致。美西律由上海医药(集团)有限公司信谊制药总厂生产(批号：MXL)。参与药品生产和包装的人员不允许接触研究对象或调查人员。
查阅所有研究对象病史，并进行体格检查。测定血糖、电解质、谷氨酸丙氨酸氨基转移酶、门冬氨酸氨基转移酶、肌酐、尿素氮水平，并进行胸部X线、十二导联心电图、24h动态心电图和超声心动图检查。在治疗前和随访的最后一天进行实验室检查。记录不良反应和伴随用药情况，在随访的最后一天移去盛药的容器和多余的胶囊。
5室性早搏变化观察
试验的主要终点为24h动态心电图上8周后的室性早搏次数相对治疗前发生改变。疗效评价标准：(1)显效：治疗后的室性早搏次数相对治疗前下降90%;(2)有效：治疗后的室性早搏次数相对治疗前下降超过50%;(3)无效：治疗后的室性早搏次数相对治疗前下降少于50%、没有改变或治疗后的室性早搏次数高于治疗前。
6室性早搏相关症状观察
与室性早搏相关的症状包括心悸、失眠、胸闷、疲乏和盗汗，根据心悸、呼吸短促、疲倦、胸闷、失眠和夜尿等症状的发生频率及严重性对室性早搏症状进行评分。根据2年由国家食品药品监督管理局颁布实施的《中药新药临床研究一般原则》对室性早搏症状进行评估。治疗后的症状评分相对治疗前下降70%、30%~70%或30%分别表示评分显著、中等或无效。
7安全性评价
安全性评价包括体检，心电图，血常规，肝功能和肾功能检查，治疗期间发生的不良反应以及心率和血压等其他指标。
8统计分析
应用意向治疗原则分析本研究。根据全分析集统计病例的人口学和临床特征，根据安全数据集进行服药安全性评价。应用丢失前最后一次观察到的值丢失数据，方法为末次观测值结转法。虽然不同试验间存在显著异质性，但试验设计和治疗前数据一致使得可以进行数据合并。在考虑到异质性后，我们采用随机效应模型进行分析。计数资料比较采用χ2检验或Fisher确切概率法，正态分布的计量资料比较采用配对t检验和独立样本t检验，非正态分布的计量资料比较采用Wilcoxon秩和检验，P0.05认为差异有统计学意义。所有统计分析均由SAS9.1.3统计软件(美国SAS软件研究所)完成。
结果
1患者一般资料
最终共有例患有非器质性心脏病的室性早搏患者纳入本研究，其中参松养心组96例，安慰剂对照组92例。参松养心组的96例患者中，符合方案集79例，全分析集89例，安全数据集89例;安慰剂对照组的92例患者中，符合方案集70例，全分析集84例，安全数据集84例。本研究最终共纳入例患有器质性心脏病的室性早搏患者，其中参松养心组例，美西律组例。参松养心组的例患者中，符合方案集例，全分析集例，安全数据集例;美西律组的例患者中，符合方案集例，全分析集例，安全数据集例。治疗前患者人口学特征见表1、2，两组患者治疗前人口学特征差异均无统计学意义(P0.05)。
表1患有非器质性心脏病的室性早搏患者治疗前人口学特征(均数±标准差)
表2患有器质性心脏病的室性早搏患者治疗前人口学特征(均数±标准差)
2参松养心治疗室性早搏效果
趋势分析显示，参松养心和安慰剂给药后，代表非器质性心脏病患者室性早搏平均次数的趋势分析曲线均逐渐下降(图2A)。治疗前安慰剂组室性早搏次数为.69±.34次/min，参松养心组为.34±.93次/min;给药8周后，安慰剂组室性早搏次数为.94±.41次/min，参松养心组为.87±.17次/min。治疗前参松养心组和安慰剂组室性早搏次数差异无统计学意义(P=0.)，但治疗8周后两组室性早搏次数差异有统计学意义(P=0.)。
与治疗前相比，安慰剂组给药8周后显效率和有效率分别为12.0%和16.9%，参松养心组分别为40.4%和33.7%。安慰剂组和参松养心组总有效率分别为28.9%和74.2%，参松养心对室性早搏的疗效显著优于安慰剂(图3A，P0.)。
给药前，美西律组和参松养心组器质性心脏病患者的室性早搏次数差异无统计学意义(分别为.61±.74次/min和.01±.57次/min，P=0.，表2)，给药8周后2组患者的室性早搏次数均显著降低。美西律组和参松养心组患者的室性早搏次数分别下降.40±.53次/min和.06±.45次/min(图2B，P=0.).
与治疗前相比，美西律组给药8周后显效率和有效率分别为29.5%和21.1%，参松养心组分别为37.2%和28.5%。美西律组和参松养心组总有效率分别为50.7%和65.8%，提示参松养心对室性早搏的疗效优于美西律(图3B，P0.)。
NumberofPVCs(beats/24h)，室性早搏次数(次/24h);Placebo，安慰剂组;SSYX，参松养心组;Mexiletine，美西律组;Determinationofthetime(weeks)，检测时间(周)。
图2随访不同时间后非器质性心脏病患者服用参松养心和安慰剂(2A)以及器质性心脏病患者服用参松养心和美西律(2B)降低室性早搏次数的趋势分析
Rate，率;Markedlyeffective，显效;Effective，有效;Totaleffective，总有效;Placebo，安慰剂;SSYX，参松养心;Mexiletine，美西律
图3参松养心和安慰剂对非器质性心脏病患者室性早搏的疗效(3A)，参松养心和美西律对器质性心脏病患者室性早搏的疗效(3B)
3亚组分析
统计学比较显示，美西律(n=)和参松养心(n=)对冠心病患者的室性早搏疗效差异有统计学意义，参松养心降低室性早搏次数的效果显著优于美西律(图4，P=0.)。美西律(n=94)和参松养心(n=81)对左心室肥大性高血压患者的室性早搏疗效差异有统计学意义，参松养心降低室性早搏次数的效果显著优于美西律(图5，P=0.)。美西律+β-受体阻滞剂组和参松养心+β-受体阻滞剂组对室性早搏疗效的差异无统计学意义(分别为55.8%和68.3%，P=0.，图6A)，但美西律组和参松养心组差异显著(分别为49.6%和65.4%，P=0.，图6B)。
Rate，率;Mexiletine，美西律;SSYX，参松养心;Markedlyeffective，显效;Effective，有效;Totaleffective，总有效
图4参松养心和美西律对冠心病患者室性早搏的疗效
图5参松养心和美西律对左心室肥大性高血压患者室性早搏的疗效
4患者症状的临床分析
参松养心和安慰剂对非器质性心脏患者室性早搏的治愈率、显效率和有效率差异均有统计学意义(表3，P0.)，参松养心对室性早搏的疗效显著优于安慰剂。参松养心和美西律对器质性心脏患者室性早搏的治愈率、显效率和有效率差异均有统计学意义(表4，P0.)，参松养心对室性早搏的疗效显著优于美西律。
表3非器质性心脏病患者症状的临床分析(例数，%)
表4器质性心脏病患者症状的临床分析(例数，%)
5不良事件发生情况
非器质性心脏病患者中，参松养心治疗组1例(1.2%)患者心悸次数增加;安慰剂对照组1例患者腰痛，1例患者胃扩张，1例患者急性上呼吸道感染(3.4%)。所有症状几天后均消失，且均未影响到试验的进行。
器质性心脏病患者中，参松养心治疗导致4例(1.3%)患者发生不良事件，美西律治疗导致11例患者(4.3%)发生不良事件。参松养心组1例患者、美西律组4例患者因不良事件而退出试验。主要不良反应包括心悸、头痛、胃痛和腹胀，治疗终止几天后这些不良反应均消失。治疗后血常规、肝功能和肾功能均正常。试验期间未发生严重不良反应或死亡。
讨论
本多中心、随机、双盲、对照试验首次证实，中药参松养心可有效治疗频发性、有症状室性早搏。
诸多患有室性早搏的患者并未患有器质性心脏病，具有良性临床表现的单源性室性早搏无需治疗。临床研究显示，频发性室性早搏(20%)会导致心脏增大和心功能损害。Facchini等发现，非器质性心脏病患者频发性室性早搏可能导致左心室增大，甚至轻度收缩功能障碍。Calvert等报道，室性早搏簇可能参与了心肌病的发病机制。随后研究发现，由频发性、单源性室性早搏造成的扩张性心肌病患者在射频消融术后心脏体积缩小、心功能改善。临床研究证实，无结构性心脏病的患者频发室性早搏会增加左心室收缩末期内径和左心室舒张末期内径;在射频消融术后6~12个月随访发现，左心室收缩末期内径和左心室舒张末期内径明显缩小。心律失常抑制试验(CAST)发现，IC类抗心律失常药在治疗室性早搏时对急性心肌梗死患者有害，但一些抗心律失常药物如β-受体阻滞剂和美西律可用于治疗频发性和有症状的室性早搏患者。有时胺碘酮可用于治疗患有器质性心脏病的室性早搏患者。据我们所知，目前尚无既能治愈室性早搏，又能降低室性早搏次数、缓解室性早搏症状的抗心律失常药。由于毒性作用，胺碘酮、索他洛尔以及众多抗心律失常药物组合并未推荐用于治疗心律失常。因此，有必要开发新的抗心律失常药物，如中药。
器质性心脏病随年龄增长而发病频率增加。因为一些心脏病患者会发生心脏功能损害或心脏事件，因此对室性早搏需仔细照料、合理治疗。
Burr等研究发现，鱼油和药物间的相互作用在评价鱼油效果中发挥了一定作用。在患有稳定型心绞痛的患者中，鱼油组过高的死亡率仅限于那些未服用β-受体阻滞剂的男性;由于鱼油的作用，那些服用β-受体阻滞剂、置入了植入型心律转复除颤器的患者患心脏病的风险更高(风险比HR=1.29;95%可信区间：0.93~1.79)。但已有证据显示，鱼油和β-受体阻滞剂间无一致性相互作用。
参松养心胶囊是一种原先用于治疗心律失常的中药。动物实验显示，参松养心可抑制由毒性化合物或缺血再灌注损伤诱导的心律失常;单中心和多中心临床试验证实，参松养心能有效降低室性早搏次数、预防心动过缓。全细胞膜片钳试验表明，参松养心是一种多离子通道阻滞剂。为比较参松养心、美西律、普罗帕酮、胺碘酮和β-受体阻滞剂间疗效及安全性差异，对已发表的随机对照试验进行了meta分析。结果显示，临床疗效的合并比值比为1.86(95%可信区间：1.37~2.52，P0.01)，心电图诊断效能的合并比值比为1.76(95%可信区间：1.24~2.50，P0.01);参松养心组的心脏不良反应发生率为0(n=)，抗心律失常药物对照组为5.38%(n=);对照组心脏事件包括房室传导阻滞(n=22)、窦性心动过缓(n=23)、QT间期延长(n=7)、窦性心动过速(n=2)、血压下降(n=2)、心力衰竭恶化(n=2)、不完全性右束支传导阻滞(n=1)和房间传导阻滞(n=1)。研究结果初步表明，参松养心是一种安全有效的抗心律失常药。
本研究旨在评估参松养心相对于安慰剂和阳性对照美西律治疗室性早搏的安全性和有效性。综合效能分析表明，参松养心显著降低室性早搏次数，减轻室性早搏相关症状。进一步分析显示，参松养心对合并相关疾病的室性早搏有效，如冠心病和左心室肥大性高血压。此外，在排除β-受体阻滞剂合并效应因素后，参松养心仍然有效。心律失常相关症状是影响生活质量的主要因素。房颤药物干预试验是评价2种不同治疗措施改善房颤患者症状效果的第一个随机对照试验。因为没有评价房颤相关症状的客观标准，仅能根据试验中患者的自我感觉判断症状的改善情况。本研究中，室性早搏相关症状的改善作为评价参松养心临床疗效的指标，并根据2年由国家食品药品监督管理局颁布实施的《中药新药临床研究一般原则》中的方法对室性早搏症状进行了评价。
参松养心的作用可能归因于人参等成分的效用，这些成分可能平衡了自主神经系统的张力。电生理研究发现，在自主神经系统完好时，参松养心可提高中华小型猪心率、增强心脏的传导能力。
本研究中未观察到严重不良事件，且未发现肝肾功能损害。最常见的不良事件为一过性胃痛和腹胀。本研究结果提示，参松养心用于室性早搏治疗安全、有效。
但本研究存在如下缺陷。第一，试验的主要终点是室性早搏次数改变，而不是对死亡率的影响;第二，随访过程相对较短，仅为8周;第三，试验设计时排除了高危人群和那些有重度并发症的患者，因此本研究仅能反映某些重要人群的室性早搏特征;第四，医院的限制，很难设置一个核心实验室评价疗效和安全性指标。因此，有必要开展长期的随机对照试验以进一步评估参松养心胶囊治疗心律失常的效果。
总之，中药参松养心胶囊具有显著降低非器质性和器质性心脏病患者室性早搏次数、缓解室性早搏相关症状的疗效。
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