医院
主任医师，教授，心血管内科学硕士研究生导师...
认知功能障碍是由各种生理、病理原因引起的认知功能不同损害的临床综合征，是发生痴呆的早期重要临床表现之一，严重影响老年人生活质量和健康。而心房颤动（AtrialFibrillation，AF）是临床最常见的心律失常之一，近年来进行的各种荟萃分析和前瞻性队列研究，也表明AF与认知功能障碍这个日益严重的公共卫生问题相关联，将AF确定为伴有或不伴有明显脑卒中的患者的认知障碍的独立危险因素。为防止和延缓老年患者痴呆的发生，应增强对AF患者认知功能损害的认识。
1.心房颤动增加认知功能障碍的风险一项大型前瞻性观察研究经过5年的随访观察发现在确诊AF后患痴呆症的风险增加了36%。而最近的两项荟萃分析收集了前瞻性研究和横断面调查研究结果也说明AF和认知功能减退或痴呆的关系。Kalantarian等人筛选了14项研究(入选名患者),其中9项为前瞻性研究(入选名患者)，表明AF和认知功能减退或痴呆之间有一定的联系，伴有AF的患者发生认知功能减退或痴呆的风险为1.4倍。Santangeli等人进行了相似的分析但仅限于前瞻性研究,结果和Kalantarian等人进行的研究一致,得出的AF患者发生痴呆的风险为1.42倍。
2.心房颤动患者认知功能障碍的可能机制2.1 大脑低灌注
AF时由于心室率和心房率不一致，心房快速非正常收缩，心室就无足够的血液充盈而导致心搏出量不足，从而引起脑灌注不足；以及心房颤动时R-R间期不等，心脏电机械偶联失调、心室负荷加重，因此，AF可能会使大脑的低灌注损伤变得更加严重，特别是对于高龄的老年人来说大脑的自动调节可能已经受损，脑灌注已经减少，任何心脑血管疾病引起脑血流量的进一步减少均可引起痴呆的发生。从细胞水平上说，慢性脑灌注减少与局部酸中毒有关，并激活了氧化应激反应，这些将会导致Tau蛋白的调节异常，最终导致高磷化和Tau寡聚物的形成，进而导致神经纤维的缠结。慢性缺氧也与血脑屏障的通透性有关,由于β-淀粉样蛋白沉积、清除减少，血脑屏障功能失调，是目前公认的发展成为痴呆的主要的病因学机制。一项来自于10年的前瞻性研究，共入选名患者，平均年龄74岁，其中44有AF发生，将其根据心室率快慢分为＞90次/分、50-90次/分、＜50次/分三组，发现心室律过快或过慢都会显著增加AF患者发生认知功能减退的风险达7.7倍。这些数据表明，过快或过慢的心室率都会影响心脏收缩或舒张功能，进而影响心脏的输出量，产生慢性缺血缺氧等一系列病理生理改变。
然而，在AFFIRM研究的亚组分析中的结论相反。随机选择名患者定期进行MMSE的评估，调整了基线节律后，无论节律还是室率控制在认知功能影响上均无明显差异，不支持AF患者由于脑灌注的改变而影响认知功能。尽管有越来越多的病因学研究将AF和认知功能减退联系起来，并有各种临床数据支持这种联系是通过脑灌注的改变来实现的，仍需要更多的数据来阐明AF在脑灌注异常和认知功能减退或痴呆中所扮演的角色。
2.2 脑卒中
有荟萃分析显示住院患者中发生卒中后痴呆的患病率是20.3%，而在排除卒中前痴呆的患者后，进行一年的随访，发现卒中后痴呆的患病率是7.4%。而一项随访6年的前瞻性研究显示，脑卒中不仅与急性认知功能减退有关，也是加速认知功能减退和维持认知功能减退的重要原因。因此认知功能障碍是脑卒中的重要临床表现之一，不仅影响患者的康复，还影响其社会活动的能力。有证据显示，认知功能障碍对患者日常生活的影响远远超过了躯体障碍的影响。积极监测和正确评估患者认知功能，有利于其心理和身体功能的恢复。
2.3 血管炎症
AF和痴呆都与血管病理性重构有关，两者都呈现出促炎状态，血管炎症被认为将AF和痴呆联系起来的潜在的病理生理机制。β-淀粉样蛋白的沉积与IL-1、IL-6和TNF-1表达上调有关，并且随着疾病的严重程度的增加而增加，其原因是在β-淀粉样蛋白沉积形成之前，神经胶质细胞就被激活，而激活的神经胶质细胞又促进这些炎症因子的表达。β-淀粉样蛋白在局部细胞外沉积后，直接损害血脑屏障的功能，将中枢神经系统暴露在更广泛的炎症介质中。炎性因子在认知功能中扮演着重要角色，研究显示，可溶性肿瘤坏死因子受体1、IL-1受体拮抗剂及CD40配体的表达均与认知功能明显相关。也有报道称，在不同程度认知功能损害患者的血清中，IL-1α、IL-1β、IL-6和α-2-巨球蛋白均有不同程度的表达。
2.4 心房颤动的治疗
2.4.1 抗凝治疗
由于痴呆与AF的最主要的联系是脑卒中，因此抗凝治疗对防治痴呆的获益就值得大家探讨。人们一直在研究抗凝治疗对AF患者认知功能的影响，但结果并不一致，在一项年龄＞75岁的AF患者给予华法林抗凝降低认知障碍发生风险的研究中，经33个月的观察发现，与阿司匹林相比，未见明显的获益。Jacobs等人根据患者的抗凝治疗国际标准化比值在治疗窗内的时间，对痴呆的风险进行了评估。这项研究表明无痴呆或卒中史的AF患者，抗凝国际标准化比在治疗窗内的时间百分比与长期痴呆风险呈反比，AF患者长期华法林抗凝治疗管理的越好，则发生痴呆的风险越低，这与长期抗凝过度或不足导致脑部微出血和微血栓的重复发生有关。但也有一项前瞻性、单中心、观察性研究对AF患者发生缺血性脑卒中或短暂性脑缺血后一年坚持口服抗凝剂治疗对认知功能的影响进行了观察，结果显示，认知功能障碍与缺乏抗凝剂治疗无关，而用回归分析发现，脑卒中后一年出现躯体或功能残疾者与较少服用抗凝剂治疗有关；而认知功能在服用维生素K拮抗剂和直接口服抗凝剂两者中无显著差别，且坚持服用维生素K拮抗剂者认知功能倾向于更低。
另外在痴呆患者中已经被证实存在凝血酶表达上调，而在动物模型中凝血酶抑制已经被证明可以减少中枢神经系统的炎症反应。然而目前对新型口服抗凝剂而言，还没有其对认知功能长期影响的研究，缺乏相关的数据来评价新型口服抗凝药物在降低痴呆风险方面的作用。
2.4.2 他汀治疗
他汀类药物具有调脂及调脂以外的多种治疗作用，最主要的作用是可以调节血管炎症反应和减少氧化应激。一项评估阿托伐他汀和依折麦布对AF患者治疗效果的小型研究中显示能改善认知功能和更好的保护内侧颞叶的大小和功能。强化他汀治疗后，炎性因子水平下降，认知功能评分明显改善，试验组患者词汇记忆、认知分数是增加的，但影像学发现安慰剂组患者右侧杏仁核及左侧海马体积出现萎缩，显示强化他汀治疗有助于改善AF相关的认知。他汀的治疗对大脑功能的改善、大脑容积的保留和延缓痴呆包括非血管性痴呆的发展有积极的影响，这进一步支持炎症反应和氧化应激在AF发生认知功能损害中的作用。同时也证明了在AF发作时炎症水平上升，通过抑制炎症反应来减少AF发作、延缓认知功能减退至少有合理的解释，而不是一种偶然的现象。
2.4.3 肾素-血管紧张素-醛固酮（Renin-Angiotensin-AldosteroneSystem，RAAS）轴调节
RAAS是人体的重要内分泌系统之一，近年来有研究表明，炎症和RAAS系统的激活可导致AF患者心脏结构重构，参与AF的发生、发展。同时，RAAS系统的激活也会引起认知功能障碍的发生。能够通过血脑屏障的RAAS系统阻滞剂可抑制大脑海马周围RAAS的活性，从而对改善认知功能起到积极的作用。也有证据显示，血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体拮抗剂对认知功能减退的保护作用是独立于其对血压的降低作用之外的。
ONTARGET和TRANSCEND试验评价了血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体拮抗剂对心血管高危患者中的治疗获益。这两个研究中的一部分内容是对患者定期进行MMSE检测，平均随访时间的中位数是56个月，结果显示缺乏血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体拮抗剂治疗的患者MMSE评分减少≥3分、痴呆、丧失独立日常活动和需要长期护理的风险增加,尽管这些数据在统计学上没有意义。
2.4.4 心房颤动的导管消融治疗
经导管AF消融治疗已成为心房颤动治疗中的一项重要手段，在一项纳入60名接受导管消融的研究中显示导管消融后48小时和90天的亚临床认知功能损害发生率明显高于那些经历室上性心动过速导管消融或还未行导管消融患者。单因素分析发现左心房入路是术后48小时和90天认知功能损害的唯一预测因素,所以通过减少左心房入路相关的血栓栓塞事件的发生来尽可能减小认知功能损害的出现似乎是一种可行的办法。而导管消融相关的无症状脑栓塞与痴呆的长期风险增加是否有关目前还不清楚。尽管研究表明与导管消融相关的血栓栓塞的短期风险可能与其所带来的中枢神经系统的长期获益所抵消，但这些研究缺乏随机对照组，不能排除残余混杂因素对研究结果的影响。所以期望未来进行的导管消融相关的随机试验能提供更多的临床数据。
2.4.5 左心耳封堵治疗
大约90%的非瓣膜性AF的心源性血栓栓塞的来源都在左心耳，为减少卒中风险，左心耳封堵技术得到了快速发展。由于卒中是认知功能减退和痴呆发生的一个重要原因，很显然，左心耳封堵术可能会减少卒中后的认知障碍的发生。而目前尚无与研究显示与华法林治疗相比左心耳封堵将如何影响AF患者痴呆的发生和发展。
总之，自年Ott等报告了AF与痴呆的发生相关以后，其他的研究也显示了类似的风险，但想最终阐明二者之间的因果关系仍然是困难的。另外高血压、冠心病、充血性心力衰竭、糖尿病及高龄都与AF和痴呆独立相关，而人们对改善认知功能的治疗疗效又不满意，结果导致了人们对预防相关风险因素的兴趣增加，特别提倡对上述危险因素进行早期干预。认知功能减退或痴呆是AF患者的重要结局，对生活质量和对其进行管理的相关卫生保健成本有显著影响。对于临床医生来说，重要的是要让患者意识到进行认知功能减退相关咨询和监测目的，并了解降低可能风险的方法，提高人们对AF患者发生认知功能障碍的评估能力，积极监测，早期发现、早期干预，为防止或延缓痴呆的发生奠定基础。
作者：白锋、许广莉
推荐阅读
刘兴鹏：持续性心房颤动内外科杂交消融手术进展
谢瑞芹：心房颤动的治疗进展
许静：冷冻球囊消融治疗持续性心房颤动
黄从新：心房颤动的热点研究回顾
未经授权不得转载或转载请注明医学网
