作者:汪爱虎(首都医科医院)浦介麟(中国医学科医院)齐小勇(医院)苗文林(沈阳医医院)侯子山(医院)丛洪良(医院)周建中(重庆医院)刘晓方(医院)李淑梅(医院)韩清华(医院)刘永家(成医院)杨新春(首都医科医院)
心房颤动(简称房颤)是临床最常见的心律失常，并具有很高的致残率和致死率。国外对房颤的流行学调查表明，一般人群房颤有随年龄上升的趋势。中国的调查资料显示房颤患病率为0.61％。按中国目前13亿人口计算，我国目前房颤患者接近万。房颤已经成为中国巨大的社会和经济负担，对房颤的治疗已经成为心内科临床医生面临的一大挑战。目前药物治疗仍然是房颤患者治疗的重要选择。然而常用的抗心律失常药物由于其心外不良反应和潜在的致心律失常作用而在房颤的治疗中受到限制。本研究采用前瞻性的多中心、随机、双盲双模拟、对照的临床研究方法，对复方中药参松养心胶囊治疗阵发性房颤的有效性及安全性进行评价。
1对象与方法
1.1对象人选标准年龄18～75岁，男女不限，阵发性房颤(至少一次心电图诊断)；发作频率≥2次/月；排除标准:持续性房颤(＞7d)，窦性心律时存在Ⅱ度2型房室传导阻滞(AVB)，任何Ⅲ度AVB，病态窦房结综合征，双束支传导阻滞，明显肝肾功能障碍，严重心功能不全(NYHAⅢ、Ⅳ)或左室射血分数(LVEF)＜40％，严重心动过缓、低血压，电解质紊乱，附壁血栓等。
1.2方法采用随机双盲双模拟平行对照多中心临床试验方法，采用分段随机，运用SAS9.1．3统计软件，按参加单位的病例分配数及比例生成随机数字分组表。共有11医院参加本研究，医院负责。患者签订知情同意书。医院伦理委员会审批。
选择门诊患者，按1∶1∶1比例随机分为3组:即参松养心组:服用参松养心胶囊(石家庄以岭药业股份有限公司，含量0.40g/粒)4粒+普罗帕酮安慰剂mg，1日3次;普罗帕酮组:服用普罗帕酮片(上海医药集团有限公司信谊制药总厂，50mg/片)mg+参松养心胶囊安慰剂4粒，1日3次;参松养心+普罗帕酮组:服用参松养心胶囊4粒+普罗帕酮片mg，1日3次;参松养心胶囊安慰剂和普罗帕酮安慰剂均由石家庄以岭药业股份有限公司生产。安慰剂外观、内外包装均与试验药完全一致。门诊随访1次/月，疗程为8周。抗凝治疗按照临床常规进行，有抗凝指征的患者服用华法林。
1.2.1观察指标:详细记录人选患者病史，明确患者心悸发作的频率、持续时间、是否存在呼吸困难、胸痛、疲乏、头晕和黑矇等情况，是否有心衰的症状和体征(下肢水肿、颈静脉怒张等);完成检查:12导心电图，肝、肾功能及血糖，24h动态心电图，心脏超声。用药4周时第一次随访检查12导联心电图;8周时第二次随访复查12导联心电图;肝、肾功能;24h动态心电图。由资深心血管病专科医生评价患者房颤发作情况，并观察其安全性。
1.2.2QT间期测量:采用手工方法选择V3导联进行，从最早出现QRS波群起点开始测量至T波终点，连续测定3个心动周期取其平均值。为了校正心率的影响，将实测的QT间期除以RR间期的平方根，获得校正的QT间期(QTc)。
1.2.3研究终点:主要研究终点:对比研究参松养心胶囊与普罗帕酮维持窦性心律的有效性。次要研究终点:对比研究单独使用普罗帕酮及其联合使用参松养心胶囊对维持窦性心律的作用，观察对比药物治疗房颤的安全性。
1.2.4疗效判定标准:
疗效判定标准：
有效:(1)基线心电图有房颤发作，随访无房颤发作，且主观症状减少≥50％；(2)基线心电图无房颤发作，有房速、房早发作，随访房速、房早发作减少＞50％，且主观症状减少≥50％；(3)基线心电图无房颤发作，随访无房颤发作，但主观症状减少≥50％。
无效:(1)基线心电图有房颤发作，随访有房颤发作；(2)基线心电图无房颤发作，随访有房颤发作；(3)基线心电图有或无房颤发作，随访无房颤发作，主观症状减少＜50％。对基线心电图无房颤发作的患者如有房速、房早存在，并且药物治疗后随访房速、房早发作减少＞50％则视为对预防房颤发作有效。
症状疗效判定标准:
中医症状根据有无症状和症状的轻、中、重情况进行计分判定，考虑到心悸不安为房颤发作的主症所占权重较大，分别判断为0、2、4、6分，气短、乏力、胸部闷痛、失眠多梦、神倦懒言、盗汗为患者可能伴有的症状所占权重相对较小，分别判断为0、1、2、3分，每个患者出现的各项症状的累积总分为症状总积分。
症状疗效判定标准为:临床痊愈:原有症状、体征基本消失，症状总积分减少≥90％；显效:原有症状、体征大部分消失或明显减轻，总积分减少≥70％；有效:原有症状、体征较治疗前减轻，总积分减少在70％～30％之间；无效:原有症状、体征无好转，总积分减少＜30％。
1.2.5药物不良反应评价:临床不良事件与检验异常分为与药物有关、很可能与药物有关、可能与药物有关、可能与药物无关和与药物无关等5级，前3级计为药物不良反应。临床观察过程中发生的需住院治疗、伤残、影响工作能力、危及生命或死亡事件等均判定为严重药物不良反应。
1.3统计学方法采用SAS9．1．3和DAS3．0软件分析。计量数据用珋x±s、中位数(PFB，)表示，计数资料用百分数表示。有效性指标采用全分析集(FAS)分析，不良反应采用安全性数据集(SS)分析。计量资料组间比较用成组t检验，符合正态分布时前后比较用配对t检验，不符合正态分布时前后比较用配对秩和检验;计数资料采用χ2检验;P＜为差异有统计学意义。
2结果
共纳入阵发性房颤患者例，其中参松养心组例，(失访11例);参松养心+普罗帕酮组例，(失访11例)；普罗帕酮组入组99例，(失访16例)。
2.1一般资料3组患者的基线房颤发作频率、生命体征、一般情况、病史、24h动态心电图、12导联普通心电图、心脏超声及症状等指标差异均无统计学意义(均P＞0。05);性别及年龄的差异均有统计学意义(表1)。本研究中基线指标未包括甲状腺功能，因甲亢作为房颤的常见原因在就诊时医生一般会作为病因分析，对有相应症状患者给予检测甲状腺功能。
2.2疗效观察
2.2.1总体疗效:治疗8周后，参松养心组、普罗帕酮组、参松养心+普罗帕酮组有效率分别为62．3％、58．6％、58．5％，差异无统计学意义(P＞0．05)，见表2。对基线不可比指标年龄、性别用Logistie回归校正后，各组有效率差异无统计学意义(P＞)。
参松养心+普罗帕酮组使用β-受体阻滞剂者13例;参松养心组13例，普罗帕酮组18例，3组服用β-受体阻滞剂的例数及用量比较差异无统计学意义(P＞0．05)，对3组中未使用β-受体阻滞剂的患者进行亚组分析，总体疗效比较差异无统计学意义(P＞0．05)。
2.2.2房颤平均发作频率:治疗前和治疗后4周和8周患者房颤发作频率的自身比较显示，参松养心组、普罗帕酮组和参松养心+普罗帕酮组房颤平均发作频率显著降低(P＜0．01)，见表3。3组问差异无统计学意义(P＞0．05)，见表3。提示无论是单独应用参松养心胶囊或普罗帕酮还是二者联合应用，均可有效抑制房颤发作。患者进行亚组分析，总体疗效比较差异无统计学意义(P＞0．05)。
2.2.3房颤发作例数:参松养心组治疗前房颤发作为46例(43．4％)，经8周治疗减少至22例(20．8％)。普罗帕酮组患者在接受治疗前房颤发作43例(43．4％)，治疗8周时减少至25例(25．3％)。参松养心+普罗帕酮组治疗前房颤发作43例(40．6％)，经8周治疗减少至31例(29．2％)。与基线比较，参松养心胶囊、普罗帕酮和参松养心胶囊+普罗帕酮治疗后患者房颤发作均明显减少(P＜0．01)。各组间比较差异无统计学意义(P＞0．05)。
2.2.4房颤发作持续时间:参松养心组+普罗帕酮、参松养心组和普罗帕酮组的房颤发作持续时间治疗前分别为1．35～10．00h、1．15～10．75h、1．00～13．50h，治疗8周后分别为0．00～2．00h、0．00～2．00h、0．00～3．25h，3组患者房颤发作持续时间均明显缩短(P＜0．01)，但各组间比较差异无统计学意义(P＞0．05)，见表3。
2.2.5中医证候疗效:治疗后参松养心组、普罗帕酮组和参松养心+普罗帕酮组的临床痊愈率分别为32．1％、7．1％、22．6％;总有效率分别为80．2％、67．7％和71.7％;临床痊愈率参松养心组、参松养心+普罗帕酮组均优于普罗帕酮组(P＜0．05)。
2.3安全性评价
2.3.1对QTc间期(ms)的影响:参松养心组、普罗帕酮组、参松养心+普罗帕酮组治疗前基线QTc间期分别为(±53)、(±45)、(±48)ms，治疗后分别为(±41)、(±44)、(±35)ms，各组治疗前后比较差异均无统计学意义(P＞0．05)。
2.3.2不良反应分析:参松养心组2例患者出现可能与药物有关的不良反应，表现为胃胀、恶心;普罗帕酮组和参松养心+普罗帕酮组分别有9例和6例出现不良反应，包括胃痛、胃胀、恶心、便秘、胸闷、头晕、皮疹、窦性心动过缓等。3组肝肾功能指标治疗前后均未出现与受试药物相关、具有临床意义的异常变化。
3讨论
抗心律失常药物在房颤治疗中的地位近年来受到一定的争议，在过去的10年中，射频消融根治房颤取得巨大进展，部分患者的房颤通过消融治疗得以恢复窦性心律，而不再依赖抗心律失常药物。但是房颤射频消融的远期预后尚不十分理想，Bertaglia等以例房颤射频消融1年后无复发者为研究对象，平均随访49．7个月，41.8％的患者复发。年ACC/AHA/ESC房颤治疗指南中，无论是转复房颤并维持窦性心律，还是控制房颤快速的心室率，抗心律失常药物均被认为是一线方法。但是随着AFFIRMl、RACEl及STAF等研究发表，人们认识到采用抗心律失常药维持窦性心律并不优于减慢心室率的治疗策略，但这并不能否定窦性心律对于房颤患者的益处。实际用药的局限及抗心律失常药物的副作用抵消了窦性心律在治疗组所带来的益处，因此不能简单理解为维持窦性心律与控制心室率相当。节律控制未能体现出优越性的另一原因是由于抗心律失常药长期效果难以保证。
本研究发现，参松养心胶囊治疗房颤和普罗帕酮均有效，与普罗帕酮联合应用并未显示出作用增加。参松养心胶囊主要由人参、麦冬、山茱萸、丹参、炒酸枣仁、桑寄生、赤芍、土鳖虫、甘松、黄连、南五味子、龙骨等12味中药组成，具有益气养阴，活血通络，清心安神的作用。通过荣养气络，整合调节，具有多靶点，多途径，多离子通道整合调节作用，而达到调节心脏传导系统功能，调节自主神经系统，调节多离子通道的目的。
研究表明，肺静脉肌袖的电活动在房颤的发生中起重要作用。现已公认，肺静脉肌袖是无器质性心脏病患者阵发性房颤起源的最主要部位，而且经导管电学隔离肺静脉或消融肺静脉内的局灶可以根治阵发性房颤。采用全细胞膜片钳技术研究表明，参松养心胶囊以电压依赖性方式抑制心肌细胞膜上的钙离子通道电流，使钙离子电流内流减少，相对不应期延长，从而可能起到控制房颤发生的作用。参松养心胶囊对瞬时外向钾电流有明显的抑制作用，且呈浓度依赖性，抑制该电流可能减少肺静脉与心房细胞问的复极不均一性，减少折返微环路的形成，抑制2相折返的形成，从而避免房颤的触发。参松养心胶囊对钾电流的内向成分有抑制作用，但不改变通道的翻转电位和整流特性，这一作用有利于消除4相除极，对晚期后除极可能有抑制作用。参松养心胶囊通过影响多个离子通道电流，使得肺静脉心肌细胞的动作电位时程和有效不应期适当延长，抑制触发，早期后除极和2相折返，从而可能对房颤的发生和维持起到有效的治疗作用。
本研究提示参松养心胶囊对阵发性房颤的治疗有一定疗效且不良反应少。但同时也应指出，阵发性房颤发作呈现无规律性，现有的评价房颤发作的标准不十分严格是本研究局限所在。本研究纳入的腐例数偏少，随访时间偏短，所得出的结果还有待更多的临床实践来证实。
（来源于医学网）
