作者:程晓曙(医院)李菊香(医院)
24小时内自发2次或2次以上的室速或室颤，需要紧急治疗的临床症候群，称为室速/室颤风暴（VAS）。心梗或急性心肌缺血，心力衰竭是VAS的高危因素。离子通道病如长QT综合征、短QT综合征、Brugada综合征、儿茶酚胺敏感性多形性室速、不明原因夜间死亡综合征等，以及致心律失常性右室心肌病、肥厚性心肌病、致密化不全性心肌病等均为VAS的常见原因。而电解质紊乱、药物影响、精神刺激，心电图长短周期现象，RonT室早等则为心室电风暴的常见促发因素。大多数VAS可以被药物终止和预防，药物是治疗VAS的基础。
1易发因素与发生机制
ES和多种临床易患因素相关，包括少见的家族性遗传疾病（Brugada综合征、早期复极综合征、长QT综合征、儿茶酚胺敏感性室速）和许多常见的获得性相关因素（心肌肥大，心力衰竭）及ICD后。SHIELD试验[12]中，其中13％的ES病人的主要诱发因素是心衰的恶化和电解质紊乱。此外，缺血事件，肾功能不全和心律失常史也被认为是ES的主要危险因素。某些抗心律失常药如奎尼丁、双异丙比胺、索他洛尔、伊布利特等有高度致TdP的风险（≥1％），儿茶酚胺类血管活性药、胺碘酮、麻醉药（利多卡因、异丙酚）、中药如乌头碱等对心肌均有毒性，可致恶性心律失常而诱发ES。再灌注损伤、外科手术、创伤、恐惧或焦虑等心理异常也可引起ES。
1.1交感神经过度激活
在急性冠状动脉综合征及心力衰竭的发作、运动、情绪波动、围术期等交感神经过度激活的情况下，释放过量儿茶酚胺,使心肌细胞的自律性增高，增强心室肌细胞2相Ca2+内流，诱发触发活动和2相折返，心室肌细胞3相ⅠK+外流增加，使不应期缩短，室颤阈值降低，引发各种心律失常。同时电风暴ES反复发作也会增加交感神经的紧张性，近一步激发产生更多的室性心律失常。
1.2希氏-浦肯野系统传导异常
近年的动物实验与临床心脏电生理研究表明，VES与希氏-浦肯野系（HPS）的折返和（或）自律性异位电位冲动有关。郭成军等研究表明：不仅HPS传导异常与VES密切关联，内、外源儿茶酚胺对VES的发生也有重要的促进作用。房室阻滞伴束支阻滞、H波分裂、HV间期＞70ms等均为发生VES的电生理基础。
1.3β受体的反应性增高
β受体介导的儿茶酚胺效应在正常生理状态下并不重要，但在急性冠脉综合征和心力衰竭的发作过程中起着不可忽视的作用，可导致恶性心律失常。肾上腺素可能通过β受体激活，使心肌复极离散度增加，触发室性心律失常。
2药物治疗
2.1非抗心律失常药物
ES的发生严重影响预后，尤其对于结构性心脏病患者，即使ES能很快被终止，但患者仍有心源性死亡的高风险。兔ES模型表明ES事件本身可通过激活与HF进展相关的细胞信号传导恶化HF[3]。此外，抗心力衰竭药物（β受体阻滞剂，ACEI，ARB，安体舒通）和降脂药可以降低胞内Ca2+超载和活性氧的产生。低剂量普萘洛尔可以纠正FKBP12.6与RyR2异常相互作用，恢复RyR2的正确构象，并且防止SR中Ca2+经RyR2泄漏。血管紧张素受体拮抗剂缬沙坦可以通过降低RyR2的过磷酸化来恢复SR的功能，减少SR中Ca2+的异常泄漏。大型临床试验[2，5]分析表明，HF患者发生ES后的前几个月内死亡风险很高，这其中大部分的死亡并非是突然猝死，而是由于进行性HF。对例长期使用他汀的患者进行为期4年随访，他汀可以明显降低VT/VF的发生风险和死亡率[4]。这些药物最可能的抗心律失常作用是通过抑制或延缓病变心脏不良的功能性和结构性心肌重构和影响触发电生理不稳定的“上游事件”。
2.2抗心律失药物
2.2.1β受体阻断剂
早在年ACC／AHA／ESC颁布的《室性心律失常的诊疗和SCD预防指南》指出：静脉注射β受体阻滞剂是治疗心室电风暴的唯一有效方法，β受体阻滞剂被认为是抗心律失常治疗的中流砥柱。而年最新的《EHRA/HRS/APHRS室性心律失常专家共识》进一步肯定了β受体阻滞剂治疗ES的地位[1]。著名的MADIT-II研究[2]中，例MI植入ICD患者，年龄≥65岁有例，男性例，其中例未接受β阻滞剂，例接受β阻滞剂（美托洛尔/阿替洛尔/卡维地洛），而服用β受体阻断剂又分为高剂量组例（分别为美托洛尔＞1.06mg/kg/d，阿替洛尔＞0.63mg/kg/d，卡维地洛＞0.35mg/kg/d）和低剂量组97例（即≤上述各对应数值）。平均随访20月后发现：高剂量组反复发生VT/VF需要ICD放电次数比未服用β受体阻断剂组明显降低。Nademanee等[6]报道49例近期MI发生VF患者，36名男性，平均年龄57±10岁，其中前壁MI28例，下壁MI6例，非透壁型MI5例，前、下壁均MI10例。均先行ACLS指南(利多卡因、普鲁卡因胺、溴苄胺)，无效后分成1、2两组：1组（n=27）交感阻滞治疗，其中6名左侧星状神经节阻滞，7名艾司洛尔，14名普萘洛尔；2组（n=22）继续行ACLS指南。两组病人基线特点相似。结果显示2组的1周死亡率更高:18例（82％）死亡且均死于难治性VF，而1组6例（22％）死亡，其中3例死于难治性VF。继续随访＞1年后发现1组的总体存活率为67％，2组为5％。近期，MiwaY等[7]报道42例ES患者，男性31例，平均年龄65±16岁，MI最多60％，平均LVEF39±15％，静脉使用了III类AADs胺碘酮和尼非卡兰无效后，静脉给与超短效β1-阻滞剂兰地洛尔（2.5→5→10ug/kg/min，最大剂量80ug/kg/min），33例(79％)成功终止ES，但9例无效者均死于心律失常，此类患者往往年龄过大，APACHEII分数过低，或血气PH过低。期间有1个因心动过缓使用临时起搏，3个使用儿茶酚胺类药物维持血压，但均未中断兰地洛尔治疗。对于那些已经口服β受体阻断剂的患者，再增加静注β受体阻断剂可能进一步抑制ES[13]。以上大量的循证医学证实：β受体阻滞剂能有效抑制ES发生。
2.2.2胺碘酮
胺碘酮胺碘酮已被广泛用于ES治疗。最新研究表明胺碘酮可阻断2型小电导-Ca2+-激活K+通道（SK2通道），其阻断效应依赖胞内Ca2+浓度并呈剂量依赖性[8]。HF时心室肌细胞SK2通道表达的上调与ES的发生有关[9，10]。HF兔模型中已证明选择性SK通道阻断剂蜂毒明肽可以抑制ADP的缩短和ES[9]，以上研究说明胺碘酮抑制ES新的作用机制可能为抑制SK2电流（IKAS）。早期CAMIAT试验[11]评估了胺碘酮对心梗后心律失常死亡和室颤发生率的影响，入选例急性MI后频发期前收缩及室速患者，男性例（82％），平均年龄64岁，以往曾心梗例（34％），随机分为胺碘酮组（n=）和安慰组（n=），两组基线特征类似，平均随访1.79年，发现胺碘酮组心律失常死亡和室颤风险下降48.5％（p=0.），总死亡率下降21.2％，但后者差别无统计学意义（p=0.）。最近，YilmazM等[12]报道的1项双盲随机对照试验，选择86例择期冠脉搭桥患者，分成3组：利多卡因组（L组，n＝29）；胺碘酮组（A组，n=27）；和安慰剂组（P组，n=30）。L组在松开主动脉夹前2min给与1.5mg/kg利多卡因，A组在松开主动脉夹前15min静注mg胺碘酮。结果显示安慰剂组（70％）VF的发生率明显高于胺碘酮组（37％）和利多卡因组（38％），且胺碘酮组VF需要电除颤的病人数明显低于利多卡因组（p=0.）。同β受体阻断剂类似，对于已经长期口服胺碘酮的病人，静注胺碘酮能更有效的抑制ES[13]。
2.2.3阿齐利特
阿齐利特是新型Ⅲ类抗心律失常药物（AADs），可以同时阻断Ⅰks和Ⅰkr，延长APD及有效不应期。SHIELD试验入选例ICD植入患者，男性例（90％），平均年龄63岁，平均LVEF35％，缺血性心肌病例（69％），平均随访天，与安慰剂相比，发现mg阿齐利特可减少55％（p=0.）ES风险，而75mg阿齐利特只能降低53％（p=0.04）因ICD放电引起的ES。但两组剂量阿齐利特均不能降低首次ES发生时间[14]。IgorSinger等人[15]也观察到类似结果，例ICD植入患者，男性例（90％），平均年龄66岁，平均LVEF31％，MI81％，随访1年，阿齐利特可明显减少ATP和ICD放电，一定范围内随剂量增加，ICD放电发生率更低，且不影响ICD除颤及起搏阈值，4组（安慰剂、35mg、75mg、mg）每人每年ICD放电率分别为36％，10％，12％，9％（p=0.）。值得注意的是，mg组出现2例（4％）TdP。但一项前瞻性的研究[16]，对名至少发生过一次ES患者进行观察，阿齐利特并不能显著减少发生ES的病人数。并且有5名病人（1.2％）也发生了与阿齐利特有关的TdP，这与阿齐利特使平台期Ca2+内流增加，容易造成钙负荷，诱发EADs有关。
2.2.4雷诺嗪
雷诺嗪最初被开发是作为一种抗心绞痛药物，但近来发现其还有抗心律失常作用。雷诺嗪可以抑制心室肌细胞晚钠电流（INa,L），缩短APD，同时还可以抑制延迟整流钾电流快速成分（IKr），延长APD。对于心房肌细胞，除了可以上述两种电流外，还可以抑制早期和峰值钠电流，且其他电流也有影响，例如，ICaL，INa-Ca,IKs[17]。Antzelevich等人首次提出雷诺嗪是通过抑制EADs和DAD发挥抗心律失常作用的[17]。近来发现，雷诺嗪不仅可以通过抑制活性氧产生、CaMKII激活和INa,L而抑制EADs[18]，也可以减少RyR2单通道的开放概率[19]。NieminenT等人[20]对猪心脏冠状动脉狭窄（左前降支）模型观察发现，雷诺嗪不仅可提高VF阈值，亦可抑制T波电交替（TWA）并降低其幅度，后者易发生于缺血性心肌病患者，可反映恶性心律失常的易感性。近期，其又在研究TWA与非ST段抬高性ACS患者死亡率及非持续性VF关系时发现（n=例），同安慰剂组(n=)相比，雷诺嗪组(n=)心源性猝死及VT≥4次风险明显下降。TWA≥47μV时，安慰剂组的总体死亡率及心血管死亡风险明显增加，而雷诺嗪组无1例死亡，提示雷诺嗪对TWA有保护作用[21]。Dhalla等[22]对麻醉大鼠左冠状动脉进行结扎，5min后，进行左冠再灌注，发现雷诺嗪可以显著减少VF发生率，并在一定范围内随剂量增加，VF发生率更低。各组VF发生率如下：对照组67％，雷诺嗪2μM组42％(p=0.)，雷诺嗪4μM组30％（p=0.），雷诺嗪8μM组42％（p=0.）。Kloner等人[23]也观察到类似的结果，在缺血/再灌注模型中，第一次将雷诺嗪与治疗剂量的其他抗心律失常药物相比较（如索他洛尔、利多卡因），发现雷诺嗪同索他洛尔、利多卡因一样可以有效减少灌注损伤引起的室性心律失常。各组心律失常发生率分别为：索他洛尔7/20，利多卡因10/20，雷诺嗪9/20，对照组16/20。MoritaN等人离体大鼠心脏H2O2灌流/超速起搏实验也表明，雷诺嗪可成功终止氧化应激介导的多源性VF和超速起搏介导的折返性VF[24]。以上研究表明雷诺嗪可以有效预防和终止VF的发生，尤其对缺血性心肌病引起的VF，是一种很有潜力的AADs，但有待大的临床试验的验证。
2.2.5研究阶段AADs(CaMKII抑制剂、RyR2的稳定剂)
有关ES的兔模型和临床特征指出CaMKII是导致ES一个潜在的重要分子[25]。CaMKII可以使L型Ca2+通道再开放，Ca2+内流增加，延长APD，引发EADs，引发各种心律失常。Timothy综合征（简称LQTS8）是由Cav1.2基因突变引起的L-型钙通道病，使钙通道失活功能几乎消失，导致通道功能增强。过表达Cav1.2基因大鼠心室肌细胞表现出CaMKII活性增加、L型Ca2+通道功能增加、APD延长和DADs等心律失常征象[26]，而CaMKII抑制剂胞内透析可以使L型Ca2+通道的功能、APD恢复正常，防止DADs。药物诱导LQTS兔模型中，CaMKII抑制剂KN93及CaM拮抗剂W7可以防止TdP的发生[27-29]。各种心肌肥大/心肌衰竭、缺血性心脏病和遗传性心律失常综合征的动物模型中，CaMKII抑制剂被证明可以抑制或防止室性心律失常的发生[30]。此外，CaMKII抑制剂对于HF和AF也有显著的效果[31]。这些数据有力地表明，CaMKII抑制剂可能是一种治疗ES很有前途的战略性药物。然而，应该优先开发针对CaMKIIδ（CaMKII的一种亚型）的特异性心肌CaMKII抑制剂，因为非特异性CaMKII抑制剂可能会导致记忆和生育障碍。
RyR2或SR肌集钙蛋白基因变异使通道的敏感性和（或）胞内Ca2+水平增加，进而降低RyR2开放的阈值，引起舒张期不适当的Ca2+渗漏，使自发性SRCa2+释放事件发生率增加，导致DADs和触发活动。交感活动更进一步的放大上述异常。RyR2的稳定剂JTV-可以通过增加RyR2对FKBP12.6的亲和力来减少SR的Ca2+泄漏，一种治疗恶性高热的特效药丹曲洛林亦可以通过稳定RYR2的域间交互作用来减少SR的Ca2+泄漏[32]。稳定RyR2的这些药物可以预防小鼠CPVT模型中的应激性心律失常[33]和提高HF犬心肌细胞的收缩功能[34]，因此是一种治疗ES很有前途的药物。
2.2.6联合用药
目前除OPTIC研究外，尚无其他大样本比较联合用药对ES的研究，仅小样本或个案报道。（1）β受体阻滞剂+胺碘酮:OPTIC研究[35]结果，胺碘酮与β受体阻滞剂合用效果优于β受体阻滞剂或索他洛尔单用。研究中β受体阻滞剂主要为美托洛尔和比索洛尔，少部分为卡维地洛。入选的例病人中男性例（81％），MI例（80％），随机分成3组（基线特点相似）并随访1年发现，ICD放电事件发生率：β受体阻滞剂41（38.5％），β受体阻滞剂+胺碘酮12（10.3％），索他洛尔26（24.3％）。胺碘酮+β受体阻断剂比单独应用β受体阻断剂时减少73％的ICD电击风险。但上述两药联用时，肺部、甲状腺、症状性心动过缓方面不良反应比其他两组明显增加。（2）胺碘酮+美西律:近来，GaoD等[36]报道一项回顾性研究，29例ICD植入患者，男性26例(90％)，平均年龄71岁，缺血性心肌病22例(76％)，其中20例在胺碘酮无效后加用美西律（9例不能耐受胺碘酮），随访12月，VT/VF发生及ICD放电明显减少，而单用美西律只有前3月有效，此外还比较了美西律+多非利特及美西律+多非利特+胺碘酮应用的效果，但并不理想。（3）胺碘酮+雷诺嗪：12例ICD植入患者，平均年龄65±9.7岁，男性11例（92％），缺血性心肌病10例（83％），LVEF34±13％，频发难治性VT，III类AADs(主要胺碘酮)无效后加用雷诺嗪，随访6±6个月，结果发现11例（92％）VT和ICD放电明显减少。其中1例治疗明显失败为非缺血性心肌病患者，提示雷诺嗪减少VT部分原因归于其抗缺血效应[37-38]。但近期VizzardiE等人报道1例特发性扩张型心脏病ICD植入患者，75岁，LVEF30％，进行为期半年随访，发现在胺碘酮和比索洛尔的基础上加用雷诺嗪可有效预防ES再发[39]。
2.2.7其他（丙泊酚、溴苄胺）
有报道在使用美托洛尔、胺碘酮和利多卡因等传统AADs无效后，静脉输注丙泊酚成功终止了ES，其机制可能与抑制交感神经有关[40]。国外报道1例溴苄胺终止ES，该患者基因检测离子通道、冠脉造影正常，给与常规胺碘酮、利多卡因、镁剂、丙泊酚等均无效，推注溴苄胺并静滴，ES很快终止并未再发。提示其他药物无效时，可以尝试溴苄胺，但需密切监测患者血压[41]。
3离子通道病引发的ES
3.1Brugada综合征（BrS）和早期复极综合征（ERS）
Brugada综合征发生机制和INa的突变及ICa,L、Ito的基因编码异常相关。奎尼丁因具有对Ito阻滞特性，消除2相折返和恶性心律失常的发生，成为目前唯一推荐治疗Brugada综合征的药物[42]。也有研究认为，磷酸二酯酶Ⅲ抑制剂西洛他唑和替地沙米同样对Brugada综合征有效，能使抬高的ST段复原，并可能会成为将来替代奎尼丁的药物[43]。静注β受体激动剂异丙肾上腺素可以终止BrS相关的ES,并且可以通过异丙肾上腺素、地诺帕明、西洛他唑（一种III型磷酸二脂酶抑制剂）预防，其原因可能是ICa,L和INa电流的增加使跨壁复极离散度减小，减少折返的形成。对于ERS引起的ES也可以使用异丙肾上腺素和奎尼丁治疗和预防。近期，SacherF等报道1例反复VF的ERS患者，经ICD放电、多种药物治疗及导管消融治疗均无效后，使用奎尼丁后J波消失、VF消失[44]。
3.2先天性长QT综合征（LQTS）
β受体阻断剂可以有效的减少因LQTS所致TdP和VF的发生。绝大多数情况下，钙通道阻断剂维拉帕米也可以阻止TdP的复发。随着避孕药雌、孕激素的增加，女性LQTS患者TdP的发生率在降低[45]。转基因兔LQT2型实验研究发现雌激素可以抑制异丙肾上腺素触发的钙振荡和EADs[46]。二者表明同性激素水平改变或自主神经系统有关的胞内Ca2+转运导致LQTS患者反复发生心律失常。近来，有研究比较了4种β-受体阻滞剂（阿替洛尔，美托洛尔，普萘洛尔，或纳多洛尔）对名不同基因型LQTS（LQT1和LQT2型）患者的疗效，在降低首次心血管事件方面，4种β-受体阻滞剂对LQT1基因型患者的效果类似；但纳多洛尔最能降低2型LQTS患者心脏事件的发生[47]。以上结果说明，特定β-受体阻滞剂预防首次心血管事件的效果可能会受患者基因型影响，同时应注意避免使用致LQTS的药物（奎尼丁、伊布利特等）。
3.3儿茶酚胺敏感性室速（CPVT）
儿茶酚胺敏感性多形性室速ICD疗效有限，大部分CPVT病人使用β受体阻断剂治疗可以很好的控制[48]，对β受体阻断剂无效的患者，可以选择Ⅰc类AADS氟卡尼。近来，有研究表明氟卡尼可以直接阻滞RyR2通道，从而减少CPVTCa2+震荡和DADs[49]。近期，PottC等报道了1例因RyR2受体突变导致CVPT男性患者，已行ICD植入，给与β受体阻断剂及钙拮抗剂后仍反复出现多形型VT，因β受体阻断剂加量时出现心动过缓，改用氟卡尼治疗，后随访未出现ICD放电及心动过缓，提示β受体阻断剂效果不明显时可加用氟卡尼增加疗效同时降低副反应。动物实验也证实氟卡尼能有效抑制CVPT的ES发作[50]。CaMKII抑制剂KN93可以完全终止CPVT[27]，有望成为CPVT的治疗新靶点。
4结语
总之，心室电风暴是一非常棘手的严重临床综合征，药物治疗是基础，但需要个体化，不仅要考虑药物的有效性，还应考虑药物的促心律失常风险及长期使用的副作用。
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