郭继鸿：心脑血管病研讨会进展和稳心颗粒研究新成果
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年4月13日，由中国中西医结合学会脑心同治专业委员会、中国医师协会中西医结合分会脑心同治专家委员会主办，步长制药公司承办的第五届心脑血管病国际学术研讨会暨稳心颗粒国际研究报告会在南昌鼎昇国际大酒店隆重举行。本次大会主会场设在南昌，有来自江西省的余名专家参会，在全国设有40多个分会场，有万余名专家参会，大会采用大屏幕现场直播形式，与部分省市专家互动答疑。
一、嘉宾云集
参加本次大会的嘉宾有：步长公司总裁、全国人大代表、西安交大经济学博士赵超；美国共济会医学研究实验室执行董事、研究室主任、首席教授、纽约州立大学健康科学中心药理学教授、Pacingandclinicalelectrophysiology副主编CharlesAntzelevitch；世界著名心脏病及电生理专家、美国MainLineHealthCare心脏中心基础研究主任、美国lankenau医学研究所严干新教授；医院心律失常中心主任、美国哈佛大学医学院教授、兼任意大利米兰大学心脏病教授MansourMoussa；北京市科技新星、国家自然基金评审专家、中国医院主任医师邢雁伟；医院超声科副主任、主任医师林家弟医院教授、中国心电学会主任委员、中国心律学会主任委员郭继鸿教授。
二、主席致辞
本次大会主席郭继鸿教授在会议上发表了热情洋溢的讲话，他首先对到场嘉宾和学者们表达了热烈的欢迎与感谢。他说道：“当江西的省会城市——南昌沐浴在霏霏早春细雨之中时，我们迎来了第五届心脑血管病国际学术研讨会及抗心律失常药物暨稳心颗粒国际研究成果报告会的胜利开幕。首先我代表中国心律协会、中国心电协会热烈祝贺本届大会的胜利召开并在此预祝大会圆满成功。正如大家所知，心脑血管病国际研讨会自年举办以来，分别在年、年、年及年期间先后成功召开了四届。今天，第五届心脑血管病国际学术研讨会在此次拉开新的帷幕。”
三、三项重要研究
郭继鸿教授介绍，回顾以往每届稳心颗粒国际成果研讨会的内容，基本都由国际和国内知名学者担任主讲，每次学术演讲内容都围绕着心律失常基础与前沿，并围绕着稳心颗粒最新国际研究成果进行探讨和交流。由步长制药公司牵头研发的稳心颗粒的相关研究已有十年历程。在年～年期间，围绕稳心颗粒在心律失常方面的疗效和安全性等问题进行了深入、高水平的研究，尤其是近几年国际上的三项相关研究进展的发表，极大推动了心律失常领域的发展。这三项研究的主要研究人Antzelevitch教授是心脏电生理领域基础研究世界排名第一的专家，且他所在的实验室GOLDMORE研究所是世界级权威机构，国际方面相关心脏电生理非常多的概念和理论都出自该研究所。
（一）稳心颗粒对心房选择性钠通道阻滞作用
CharlesAntzelevitch教授对稳心颗粒的第一项研究是《稳心颗粒对心房选择性钠通道阻滞作用》，即对房颤的治疗和预防研究作用。该研究的结论主要有以下3个方面：1.CharlesAntzelevitch教授研究证实稳心颗粒对心房选择性快钠通道具有明显的阻滞作用。2.稳心颗粒能够高效预防和终止房颤。3.对临床应用的启示，限于动物研究静脉给药和临床口服给药途径不同带来的血药浓度不同，尚无法对动物研究剂量进行完美的临床转化，目前稳心颗粒对房颤的临床应用应该以二线、辅助用药为主，且是房颤临床治疗中二线辅助用药首选的必须药物，能帮助其他药物增效减毒。
（二）稳心颗粒联合奎尼丁对Brs的作用
CharlesAntzelevitch教授对稳心颗粒的第二项研究是年7月发表的《稳心颗粒联合奎尼丁对Brs的作用》。稳心颗粒的该项研究主要包括：1.稳心颗粒对瞬时外向钾电流（Ito）具有抑制作用，是世界上第二种能够抑制Ito电流的药物。2.低浓度稳心颗粒与低浓度奎尼丁先后搭配应用，都能％使多形性室速和二项折返消失。3.稳心颗粒通过抑制交感神经和降低Ca2+内流发挥作用。该研究的结论是稳心颗粒能够抑制Ito电流；Ito电流是Brs发病机制的核心电流；稳心颗粒联用奎尼丁对Brs有效的将稳心颗粒的应用范围拓展到了遗传性心律失常。
（三）稳心颗粒对晚钠电流的抑制作用
稳心颗粒的第三项国际研究是严干新教授主持的《稳心颗粒对晚钠电流的抑制作用》。严干新教授对稳心颗粒的研究启动较早，早在年开始进行稳心颗粒的相关研究。年6月PACE杂志上发表了正式的研究成果。以上三项研究都拓宽了稳心颗粒机制范围，突破了早搏的应用范围。现在稳心颗粒的临床适用症主要是防治房颤，且对恶性室性心律失常有治疗作用，同时对遗传性心律失常Brs同样有效。就稳心颗粒的机制而言，国内前十年证明稳心颗粒对钠钾钙通道有组织作用。此三项研究都大大推进了世界心律失常药物的研发进程，也是把中药推向世界的伟大成就。
四、大会之于临床的重要意义
郭继鸿教授总结，以稳心颗粒的研究进展为主线，每次会议都会在国内多个城市进行巡回报告，正是凭借这些国际心律学领域大师们不辞辛苦传播与推动学术发展的学者风范，凭借步长制药公司为提高与推动中国心律失常治疗的强烈意愿与付出的努力，连续几届的学术活动大大提高了我国心律失常治疗的普及与整体水平。同时，大会专家组们也欣喜地发现，稳心颗粒的国际研究成果也是年年攀新高，每年的新成果都在国际顶级杂志上有发表新文章，这种情况在西药、中药抗心律失常药物的研究历史上都很少见，同时使他们会在每次研讨会时传播新的内容与亮点。最后，郭教授强调，本届大会与前四届一样，专题讲座均围绕基础与临床相结合、稳心颗粒的新成果与学术前沿核心问题相结合的主题进行，让与会专家都能认识到稳心颗粒的研发与心律失常最新理论、理念。同时他对大会寄予厚望，相信大会能够为我国心律失常诊断与治疗水平的提高做出更多贡献。
严干新：心律失常与抗心律失常药物的选择，从基础到临床
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一、心律失常的折返机制与钠通道
心律失常分为缓慢性心律失常和快速性心律失常两大类。快速心律失常发生机制主要有三方面：首先是自律性增高，包括起搏点（窦房结、房室结及希氏蒲肯野纤维）的自律性增高。其次是异常激动形式，主要是产生了早后除极和迟后除极。最后是折返，折返也是心律失常最常见的形式。抑制折返性心律失常理论上可从两个方面来达到:增加传导速度或增加有效不应期。这是基于折返波长等于传导速度乘以有效不应期。当折返波长大于电冲动折返路径时,折返性心律失常则不可能发生。但在抗心律失常药物研发的历史中，没有任何药物可以增加传导速度。现有的抗心律失常药物只有通过增加有效不应期来达到抑制折返性心律失常。而增加有效不应期的方法主要有以下几种：首先是延长动作电位的时程而间接延长有效不应期；其次是直接抑制动作电位0相的除极离子流而延长有效不应期。对于钠通道依赖性心脏组织包括心房肌、心室肌、浦肯野纤维及旁道等(即这些组织的动作电位0相由钠通道的开放所致),抑制钠离子流延长有效不应期从而抑制这些组织上产生的折返性心律失常。单纯的钠通道阻断剂，如利多卡因和美西律，延长钠通道依赖性心脏组织的有效不应期而不会延长甚至缩短动作电位时程，因而可产生复极后有效不应期。还有一种药（胺碘酮）既能延长动作电位时程又能通过抑制钠电流或钙电流产生复极后有效不应期，因此它是非常有效的抗心律失常药物。
二、心律失常机制的概念与药物选择
临床上选择一种抗心律失常药物需要考虑的问题是安全和有效性。为更好地选择药物，需要理解抗心律失常机制的几个重要概念并辨析：首先，钠通道阻断剂如心律平、利多卡因抗心律失常作用主要通过减慢传导速度而达到，对此本人持否定观点。众所周知，钠通道依赖的心肌主要是心房肌和心室肌，它可分为快钠电流和晚钠电流。快钠电流的激活与失活时间是几毫秒，这一事件在决定传导速度的同时，也决定了有效不应期时程。如果快钠电流被抑制，传导速度减缓，心电图上会出现QRS增宽，进而促使折返性心律失常的产生。因此，钠通道阻断剂所引起的传导速度减缓是钠通道阻断剂等抗心律失常药物的缺陷。抑制快钠电流增加钠通道依赖性心肌的有效不应期，导致复极后不应期，就能够有效抑制折返性心律失常。另外，当钠通道开放后，有小部分晚钠电流保持开放，其时程是几百毫秒，即它对动作电位的时程影响非常大，若晚钠电流被抑制，缩短QT，可治疗不同形式的长QT综合征。抑制晚钠电流也可抑制触发电活动。
其次需要强调的是，所有内向电流阻断剂均可以产生所谓的复极后有效不应期，它必须对相应的组织：钠通道阻断剂引起钠电流依赖的心肌组织（心房、心室，浦肯野纤维及旁道）产生复极后不应期；而钙通道阻滞剂可以使钙电流依赖的心肌组织（窦房结、房室结）产生复极后不应期。
那么抗心律失常药物是否具有使用依赖性呢？这一观点的含义是患者的心脏跳动越快，抗心律失常药物的效果就越明显。所有内向电流阻断剂如钠通道阻断剂和钙通道阻滞剂均对其相应的心肌组织有使用依赖性。反之，抗心律失常药物是否具有反向使用依赖性呢？其含义恰好与使用依赖性相反，心跳作用越慢作用越明显，而心跳作用越快的时候作用越不明显。所有能延长动作电位时程的外向电流阻断剂均有反向使用依赖性。如果某种药物延长动作电位，但它又具有钠通道的阻断作用，那么它就能够使反向使用依赖性下降。
三、稳心颗粒的独特性及临床优势
在诸多的抗心律失常药物当中，需要强调的是稳心颗粒具有优良的临床效果。虽然目前在临床上稳心颗粒治疗房颤方面的实践经验依然比较欠缺。但稳心颗粒如果（抑制晚钠电流）能结合多非利特等药物（外向电流阻断剂），可能会进一步增加抗心律失常有效性，且能使其安全性得到保障。
综上所述，稳心颗粒具有独特的抗心律失常作用机制，其效果明确安全性佳，有望在临床上得到进一步的推广应用。同时，也期望开展更多临床研究积累循证医学证据，为其临床应用于不同心律失常患者提供更多佐证。
CharlesAntzelevitch：心房选择性钠通道阻滞剂——治疗房颤的新战略
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年4月12-13日及4月16-20日，由中国中西医结合学会脑心同治专业委员会、中国医师协会中西医结合分会脑心同治专家委员会主办，步长制药承办的第五届心脑血管病国际学术研讨会暨稳心颗粒国际研究报告会分别在青岛、南昌、兰州、重庆、广州、西安、合肥隆重举行。医院研究实验室的国际著名心律失常领域学术权威CharlesAntzelevitch教授进行了题为《心房选择性钠通道阻滞剂：治疗房颤的新战略》的精彩报告。Antzelevitch教授在报告中分享了房颤节律控制的药物开发研究五大策略。其中，针对传导和兴奋性的心房选择性药物，可能是开发房颤治疗药物的有效途径。Antzelevitch认为，稳心颗粒作为一种钠通道阻滞剂通过对心房钠通道电流的选择性抑制，从而抑制房颤的发生。
一、稳心颗粒心房选择性的心电生理基础
目前，治疗房颤的药物种类较多。房颤节律控制的药物研发都集中在心房选择性的药物上。本次报告的重点主要围绕心房选择性钠通道药物展开。
首先，心房电生理具有以下特点[1]：IK1电流较小，从而使得心房的静息膜电位相比心室更去极化。而心房IKr、IKs、IK1电流较小，则导致心房动作电位三相复极平缓。临床应用心房选择性药物主要就是利用其三相性传导较平缓的特点。心房颤动主要由折返基质和触发因素共同构成，电学折返基质主要是折返波长减小，而折返波长减小又是由于有效不应期的减短。房颤维持的主要原因是电学和结构学的重构，其中电学重构是由于有效不应期的进一步降低导致波长进一步降低；有效不应期减小则由动作电位时程减小所致，主要是由于ICa减少而IK1、IK-ACh电流增加。换而言之，房颤的主要问题是动作电位有效不应期的减小。所以，房颤治疗目标即为延长动作电位的有效不应期。具体方法包括：1.延长动作电位时程，如钾通道阻滞剂（索他洛尔和多非利特）；2.延长复极后不应期，如钠通道阻滞剂（心律平和福卡因）；3.同时具有以上两种效果的药物，如胺碘酮和决奈达隆。而所有上述药物在抑制房性心律失常的同时有可能出现室性心律失常。因此，人们就开始寻找心房选择性药物，特别是心房选择性的钠通道阻滞剂。如IKur阻断剂，因为IKur只在心房存在。然而IKur药物的研发结果令人失望，纯IKur药物在人体应用并不令人满意。
为证明药物可以针对心房和心室钠通道独特的电生理学特点，从而导致心房选择性抑制峰值钠电流，我实验室仔细研究比对多种钠通道阻滞剂药物心房选择性的机制，其中唯一的中成药就是稳心颗粒。由研究结果发现，稳心颗粒、雷诺嗪、长效胺碘酮均为心房选择性钠通道阻滞剂（表1）。
二、稳心颗粒——心房选择性钠通道阻滞剂
研究发现，稳心颗粒是一种心房选择性钠通道阻滞剂。稳心颗粒作为中草药提取物，在临床上可以治疗多种心脏疾病，具有治疗心律失常、心衰和抗炎性的作用。其主要成分包含党参、黄精、三七、琥珀、甘松。通过动物实验[2]，观察乙酰胆碱（Ach）作用下狗的离体冠状动脉灌注右心房和心室标本并评估稳心颗粒的电生理作用和抗心律失常的可能性，结果发现：相较心室而言，稳心颗粒可引起较明显的心房动作电位缩短，稳心颗粒降低动作电位时程，同时增加有效不应期，这是因为它对钠通道的作用，两者之间差值造成的复极后不应期可以高达ms，而心室几乎没有出现这种现象。这主要是因为稳心颗粒降低心房肌细胞动作电位上行支最大上升速率（Vmax）的作用比心室强。5g/L的稳心颗粒可增加心房激动的舒张阈值和传导时间，降低心房的兴奋性。所以，在高频的刺激下心室可以持续性激动，心房却不能出现1∶1的传导，因而房颤不能持续。通过以上研究发现，稳心颗粒延长乙酰胆碱（Ach）作用下的心房动作电位（表2）。
严干新教授等开展的兔左室楔形模型研究结果显示，稳心颗粒不仅抑制峰值钠电流，同时还是非常强大的晚钠电流抑制剂。其对晚钠的抑制是对EAD多非利特诱发早后除极产生抑制作用的重要原因。稳心颗粒抑制多非利特诱发的EAD介导的触发活动，缩短跨膜复极不均一性TDR及降低QT间期。因此，稳心颗粒既可以加强多非利特的抗房颤作用，又可提高多非利特的安全性。
综合以上关于稳心颗粒的研究，结果显示5g/L浓度的稳心颗粒通过对钠通道电流的心房选择性抑制，有效防止房颤的发生。稳心颗粒心房选择性这一特性对其有效防治房颤及临床应用推广具有重要意义。
三、未来的研究方向：稳心颗粒＋雷诺嗪
研究发现[3]，激活态的钠通道阻滞剂（雷诺嗪）和失活态的钠通道阻滞剂（长效胺碘酮）结合可产生很强的叠加效应，在该试验中％预防房颤的诱发（表2）。雷诺嗪（5μM）和短效决奈达隆（10μM）联合应用可增加心房肌ERP和复极后不应期，两者合用可预防90％的房颤。由此可以提出一个假设，稳心颗粒作为一种失活态钠通道阻滞剂，与激活态钠通道阻滞剂雷诺嗪的结合，会不会也能产生强大的协同作用呢？
四、总结
包括稳心颗粒在内，针对兴奋性的心房选择性药物，可能是开发安全有效的房颤治疗药物的有效途径；相比其它多离子通道药物，心房选择性离子通道阻滞剂在治疗房颤方面更具前景。
参考文献
[1]AntzelevitchC,BurashnikovA.Atrial-selectivesodiumchannelblockasanovelstrategyforthemanagementofatrialfibrillation.AnnNYAcadSci.Feb;:78-86.[2]BurashnikovA,PetroskiA,HuD,et.al.Atrial-selectiveinhibitionofsodium-channelcurrentbyWenxinKeliiseffectiveinsuppressingatrialfibrillation.HeartRhythm.Jan;9(1):-31.[3]SicouriS1,BurashnikovA,BelardinelliL,AntzelevitchC.etal.Synergisticelectrophysiologicandantiarrhythmiceffectsofthe专业治疗白癜风医院北京中科白癜风医院
