作为首个血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）类药物，沙库巴曲缬沙坦的获批对射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）患者的管理具有重要意义。此文结合近期发表的一些文章，探讨其在心衰患者中抗心律失常方面的作用。
欧美指南推荐联合ARNI降低猝死风险
年ESC急性和慢性心衰诊断和治疗指南中，推荐对于HFrEF及室性心律失常的患者，使用β受体阻滞剂,盐皮质激素受体拮抗剂（MRA），沙库巴曲缬沙坦治疗以降低猝死风险（IA）。年美国室性心律失常管理和心源性猝死预防指南中，也推荐对于HFrEF（LVEV≤40%）的患者，使用β受体阻滞剂,MRA，血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素受体拮抗剂（ARB）/ARNI，以降低猝死和全因死亡（IA）。这两个指南的推荐都是基于PARADIGM-HF的研究结果。
PARADIGM-HF研究-沙库巴曲缬沙坦
降低猝死风险
PARADIGM-HF研究是沙库巴曲缬沙坦重要的3期临床研究，结果表明，沙库巴曲缬沙坦相比于依那普利降低心血管死亡或心衰住院的相对风险20％。对死亡原因的分析表明主要死因是心血管相关（80.9%），其中心源性猝死最常见（44.8%），其次是心衰恶化（26.5%）。沙库巴曲缬沙坦组猝死和泵衰竭相对风险分别降低了20％和21％，对房颤事件无显著影响。
值得注意的是，PARADIGM-HF研究中的绝大多数患者接受了基于指南的最佳药物治疗，93%的患者服用了β受体阻滞剂，55％的患者服用了MRA。这两类药物均能降低全因死亡率和猝死风险。并且猝死发生率降低与植入式心律转复除颤器（ICD）的保护无关，研究中仅有15％的患者植入ICD。
沙库巴曲缬沙坦减少植入ICD的
HFrEF患者室性心律失常事件
年3月的发表在《HeartRhythm》上的一项西班牙的研究发现：和RAS阻滞剂（雷米普利或缬沙坦）相比，沙库巴曲缬沙坦降低HFrEF患者室性心律失常，以及ICD放电。
研究前瞻性入组例植入ICD的患者，NYHA≥II级，EF≤40%。患者平均年龄69岁，平均EF30.4%。使用沙库巴曲缬沙坦前后患者的抗心律失常药物比例不变（30%）。所有患者接受ACEI/ARB，β受体阻滞剂，MRA治疗9个月，之后全部患者将ACEI/ARB换为沙库巴曲缬沙坦，再随访9个月，分析ICD放电、非持续性室性心动过速、室性早搏、双心室起搏百分比。
研究发现，和RAS阻滞剂相比，沙库巴曲缬沙坦明显降低非持续性室性心动过速事件（5.4vs15，P＜.),持续性室性心动过速，ICD放电(0.8%vs6.7%，P＜.02)。和RAS阻滞剂相比，每小时的室性早搏在使用沙库巴曲缬沙坦后也降低(33vs78,P＜.)，并且双心室起搏百分比增加（从95%到98.8%，P＜.02)。
虽然该研究非随机，缺乏对照组，还不能证明ARNI和心律失常改变之间有因果关系，但表明沙库巴曲缬沙坦可能有抗心律失常作用，或者是直接的，或者是通过调节心脏重构和神经内分泌通路。而该研究也会促进未来临床和基础研究，并可能影响我们对于沙库巴曲缬沙坦作用的了解。
图1.ARNI比ACEI/ARB显著降低ICD放电
沙库巴曲缬沙坦抗心律失常机制分析
-多途径发挥作用
沙库巴曲缬沙坦能够进一步降低死亡率和猝死风险的机制尚不清楚。ARNI类药物的分子作用机制复杂，具有脑啡肽酶（NEP）抑制和血管紧张素-II受体阻断的双重作用。脑啡肽酶是一种普遍存在的金属肽酶，具有几种不同的底物，涉及多种生物途径。
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脑啡肽酶抑制剂可使循环中利钠肽水平升高，产生心脏保护作用，抵消肾素血管紧张素系统和交感神经激活的有害作用，还能减少心脏炎症、细胞死亡、肥大和纤维化，可能逆转或减少左心室重塑（图2）。
图2.沙库巴曲缬沙坦可能发挥抗心律失常作用的潜在机制：减少心肌细胞死亡，减轻心肌肥大、纤维化和炎症，减少室性心律失常的基质，还可能存在更直接的抗心律失常作用机制
心肌纤维化会导致心电不均匀传导、传导缓慢及折返的出现，这是心肌病患者发生室性心律失常的基本机制。心肌牵张与较高的早搏发生率相关，在一定的基质作用下可能引发致命心律失常。
通过逆转心肌的病理性重塑来恢复左心室功能可以在一定程度上减少猝死的发生。ACEI和MRA有调节心脏重塑起作用，而β受体阻滞剂具有良好的抗心律失常作用，因此沙库巴曲缬沙坦的额外抗心律失常作用也可能来自脑啡肽酶的混杂作用。
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脑啡肽酶底物脑啡肽、内啡肽和缓激肽水平增加，也可能是脑啡肽酶抑制剂心血管保护和抗心律失常作用机制之一。在动物试验中，通过静脉内注射一种脑啡肽酶抑制剂Acetorphan抑制内源性脑啡肽的酶促分解，可降低肾上腺素诱导的大鼠心律失常的发生率。此外，ACEI/脑啡肽酶抑制剂降低了与急性缺血和再灌注相关的室性心律失常的发生率，这种作用是由缓激肽介导的。
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另外，沙库巴曲缬沙坦可能具有的直接抗心律失常作用（减少室性心律失常事件），会是降低猝死风险的主要原因吗？评估沙库巴曲缬沙坦对于健康志愿者心脏复极作用的研究发现，在心率、PR间期、QRS持续时间方面，均没有改变。沙库巴曲缬沙坦的治疗剂量和超治疗剂量也不影响修正的QT间期。该药对体表心电图无显著影响，因此不支持直接电生理（即离子通道）机制。
沙库巴曲缬沙坦在心衰患者的
抗心律失常作用仍需探索
3期临床研究及真实世界研究发现沙库巴曲缬沙坦能够降低猝死风险，减少室性心律失常的发生，欧美指南也推荐联合使用沙库巴曲缬沙坦以降低猝死风险，但其抗心律失常机制复杂，仍然需要更多的研究来确证这些发现，并回答其他问题。
参考文献：
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2.HeartRhythm.Oct.pii:S-(17):-3.
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