心房颤动（房颤）是最严重的心房电活动紊乱，也是常见的快速性心律失常之一，其能显著增加心力衰竭、卒中和死亡发生率，严重降低患者生活质量。随着中国人口老龄化及心血管疾病发病率的增加，我国房颤发生率逐渐升高。年胡大一等对14个自然人群的29,人进行流行病学调查研究发现，我国房颤患病率为0.77％，约有～万国人罹患房颤[1]。大多数房颤常有危险因素或继发于器质性心脏病，但也有2％～16％的房颤患者无基础心脏疾病，且发病年龄较轻，临床上称为特发性或孤立性房颤。研究表明，这类房颤与基因异常密切相关。目前房颤治疗主要包括三个方面：心室率控制、抗凝治疗及节律控制，其中节律控制包括药物、电复律和导管消融等策略。目前各类指南中关于房颤患者个体化治疗方案选择集中于总体房颤研究，针对基因异常相关的房颤患者治疗策略和疗效评价尚未进行统一评估，因此本文就这一方向进行概述。
一、房颤基因组学（一）基因突变
目前在家族性房颤中发现约有五大类基因突变与房颤发生密切相关：（1）功能获得性钾离子通道——KCNQ1、KCNE1、KCNE2、KCNJ2和KCNE5等[2-5]，此类突变能导致细胞快速复极化，缩短有效不应期，间接支持房颤“多波折返”理论；
（2）功能失活性钾通道和钠通道——KCNA5编码心房特异性电压门控钾通道Kv1.5，参与超速延迟整流钾电流（IKur），SCN5A突变导致稳态失活中期阶段显著去极化，延长心房动作电位时程，因此推测可能以心房尖端扭转的方式触发房颤等[6-8]；
（3）缝隙连接基因——Connexin40和43[9,10]，缝隙连接蛋白在触发心房组织发生心律失常过程中发挥重要的遗传学作用；
（4）心房钠尿肽基因——NPPA，部分研究证实ANP能够调节心脏电活动并能影响离子通道[11,12]，但关于ANP在房颤中的具体作用机制目前尚不清楚，动物实验提示突变的NPPA能导致动作电位时程和有效不应期缩短；
（5）细胞高度兴奋相关基因——功能获得性SCN5A突变，功能学研究发现该突变使稳态失活中期阶段显著去极化，提示钠通道开放并传导电流，Nav1.5介导的电流改变可能导致细胞更易达到动作电位阈值从而提高自主性[13]；另外，近期发现Nav1.5存在于肺静脉周围的自主神经节内，因此SCN5A突变可能导致神经高度兴奋，通过副交感神经路径导致肺静脉区域快速点燃异位兴奋点而触发房颤[14]。
（二）全基因组关联分析和基因多态性
全基因组关联分析（GWAS）主要是在人类全基因组范围内找出与疾病／形状相关的常见变异体。迄今为止，多个GWAS主要发现三个染色体区域的单核苷酸多态性（SNPs）与房颤发生相关：染色体4q25（rs和rs）[15]、16q22（rs和rs）[16-17]和1q21（rs）[18,19]。
二、基因异常房颤患者治疗策略与疗效评估（一）抗凝治疗
目前临床常用抗凝药物包括肝素、华法林等，以及一些新型口服抗凝药如达比加群、利伐沙班、阿哌沙班等。不同抗凝药物作用机制及药物代谢途径均不相同，同时患者本身个体异质性较大，导致抗凝治疗面临抗凝不足或抗凝过度的风险，因此，如何进行个体化的抗凝治疗具有重要的临床意义。随着药物基因组学的发展，近年来药物代谢的基因效应在抗凝治疗个体化管理方面逐渐受到重视。
1.华法林药物基因组学
目前华法林药物基因组学研究主要集中于四大类基因，包括细胞色素P酶（CYP50）[20,21]、多药耐药基因（MDR）[22,23]、维生素K环氧化物还原酶复合体1（VKOR）[24]、维生素K依赖性γ-谷氨酸基羧化酶（GGCX）[25]，此外还有其他可能影响华法林剂量效应的基因如载脂蛋白E（APOE）[26]、微粒体环氧化物水解酶（EPHX1）[27]、炎症细胞因子[28]等。目前研究最多的是CYP2C9亚型，携带CYP2C9*2和CYP2C9*3这两种基因型的个体华法林起效和维持剂量均小于不携带者[20]；Lal等[21]发现携带上述两种基因型的个体服用华法林后需要较长的时间才能达到抗凝稳态浓度，具有较低的华法林需求剂量，并且在服用初期出血风险较高，因此对CYP2C9*2和CYP2C9*3基因型的个体应减少华法林使用剂量。另有研究发现亚洲人群对华法林的治疗反应更为敏感，即安全治疗窗更窄[29]。
目前依赖于药理遗传学的结果而建立起来的华法林维持剂量的模型也不断出现，由国际华法林遗传药理学协会报道的一项研究显示，使用例INR比值在2.0～3.0之间用于本研究的数据而建立起来的华法林遗传药理法则，在获得患者的基因型（主要是CYP2C9和CYP2C19遗传变异体）后再根据相应临床资料能精确地计算出该患者所需要的华法林剂量[30]。美国梅奥临床医学中心的研究表明，与既往服用华法林未进行基因测试队列相比，服用华法林前对患者进行基因检测，其用药后总体住院率下降31％，因出血或血栓的总体住院率减少28％[31]。因此在开始应用华法林前对患者进行基因型检测可以降低不良事件的发生率，从而改善应用华法林的安全性和有效性。
2.新型口服抗凝药物的药物基因组学
在RE-LY试验中检测例受试者达比加群血药浓度和全基因组关联分析，发现ABCB1变异体rs和肝羧酸酯酶1（CES1）变异体rs与峰值浓度相关，CES1变异体rs与达比加群低谷浓度相关[32]。
利伐沙班是一种具有高度选择性和可竞争性抑制游离和结合的Ⅹ因子和凝血酶原活性的新型抗凝药物，其主要通过细胞色素酶途径代谢，因此CYP相关亚型，尤其是CYP3A4和CYP2J2基因变异体可能影响其代谢[33]。阿哌沙班抗凝机制与利伐沙班类似，但抑制Ⅹ因子活性更强，目前关于基因多态性与阿哌沙班剂量效应关系尚未有研究报道，推测CYP相关编码基因可能与其抗凝效应相关。
（二）节律控制
1.基因突变与节律控制反应性
杨延宗等对来自家族性房颤家系的1例KCNA5、2例NPPA基因突变的患者进行房颤射频消融术后分别随访46、64和48个月，发现这3例基因突变的患者均无复发，说明携带KCNA5、NPPA突变的房颤患者对导管消融远期预后效果较好[34]；而Disertori等发现携带NPPA突变位点Ser64Arg的房颤患者，对药物和导管消融转律的反应性较差[35]。
2.基因多态性与节律控制反应性
①染色体4q25及PITX2基因多态性
Husser等首先报道染色体4q25变异体rs、rs与导管消融后房颤复发明显相关[36]；随后Benjamin等在美国高加索人群中验证了上述结论，并且发现rs危险位点患者左房内径较大[37]；我们团队也在中国汉族人群中得到上述结论，且rs不同基因型与肺静脉内径大小相关，但单倍型分析尚未发现与该4q25区域相关联的基因。研究报道与4q25区域距离最近的基因是PITX2，该基因是编码肺静脉肌袖和心脏左右不对称发育的转录因子，马继芳等对例孤立性房颤患者进行PTIX2基因扫描，发现两个新的变异体g.C＞A和g.C＞T，携带危险位点的患者对药物和电复律反应较差，但在接受射频消融术1年后随访并未复发，说明携带这两个变异体危险位点的房颤患者对消融近期疗效较好[38]。
②ACEI/D基因多态性
血管紧张素酶敲除位点（ACED）证实能够提高心脏ACE活性，从而导致心脏纤维化、心脏事件的发生和降低抗房颤药物的疗效。Ueberham等纳入例进行房颤射频消融的患者，检测ACED位点并随访12个月，发现ACEDD患者消融术后更易复发房颤[39]；陈旭娇等对40例中国汉族房颤电复律患者进行ACED基因分型，亦发现ACEDD型患者电复律后容易复发房颤[40]。
③其他基因多态性
Wu等对例行射频消融的中国汉族房颤患者检测IL6R变异体rs并随访12个月，发现携带T位点患者术后房颤容易复发，并且rs与血清IL6浓度不相关[41]；Shim等发现eNOS3变异体rs与消融术后早期房颤复发发生相关，但与晚期复发不相关[42]。
三、小结随着房颤基因组学的发展，房颤的分子遗传学机制不断阐明，进一步加速了药物基因组学的进步，而药物基因组学为房颤患者药物个体化选择和治疗提供了重要指导。此外，近十余年导管消融新技术新器械的不断改善和进步，大大提高了房颤治疗成功率，目前多个研究表明房颤类型、持续时间、左房大小、左室射血分数等因素与房颤术后复发率相关，并且近几年集中研究与房颤发生相关的基因突变／多态位点评估房颤电复律和导管消融效果的实验日趋增多，但大多数集中于后者，为指导房颤患者个体化选择复律手段和评估复律疗效提供另一方向。
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