作者：医院蔡衡
作为最古老的心血管药物之一，地高辛在临床治疗中已走过了余年历程，年被美国食品和药物管理局(FoodAndDrugAdministration)批准应用于心力衰竭和心房颤动(房颤)的治疗。至今，其每年的处方量仍可达到0万[1]。近期国内外的房颤相关研究中，地高辛的应用率从35％至70％不等［2,3,4］。如在SPORTIFⅢandV研究中有53％的患者服用地高辛[5]。戴研等针对我国心房颤动急诊患者的现状调查提示房颤的药物治疗中，地高辛应用比例高达41.2％[6]。与此同时，其在心房颤动治疗中的地位受到质疑。1地高辛地高辛是从洋地黄植物中提取的强心类固醇强心甾苷。洋地黄是一种玄参科多年生草本植物，原产于欧洲中部与南部山区，在中国的本草中未见有记载，如今中国已有大量栽培。年英国植物学家和医生WilliamWithering发现洋地黄类植物可以有效的治疗浮肿,从此，洋地黄类药物逐渐在欧洲被广泛应用于心力衰竭及心房颤动的治疗。1.1地高辛的药代动力学特点地高辛口服主要经小肠上部吸收，吸收率约75％，血浆蛋白结合率低，为20％-25％，吸收后广泛分布到各组织（除脂肪组织外）。地高辛的消除半衰期平均为36ｈ，不能通过血液透析移除，不经过CYP-系统代谢，15％～20％在肝内经过CYP3A的转化代谢[7]，其余大部分(80％-85％)以原药形式由P-gp所介导通过肾脏从尿中排出[8]。由于该药治疗指数窄，用药个体差异大，易发生过量中毒或剂量不足。美国心脏病学学会/美国心脏协会（ACC/AHA）建议维持的血药浓度仅为0.5-1.0ng/mL[9]。地高辛浓度超过1.2ng/mL将伴随心血管疾病死亡率的显著增高[10]。房颤患者中老龄患者所占比例较高，多伴有肾功能受损，易造成地高辛在体内蓄积，增加药物中毒的风险。对于终末期肾病的患者更是如此。一项针对,例接受血液透析治疗患者的分析发现，其中接受地高辛治疗的患者将增加28％的死亡率,低钾血症可能加重地高辛中毒表现[11]。1.2地高辛的作用机理地高辛能选择性地与心肌细胞膜Na+－K+-ATP酶结合而抑制该酶活性，使心肌细胞膜内外Na+－K+主动偶联转运受损，从而使肌膜上Na+－Ca2+交换趋于活跃，心肌细胞内Ca2+浓度增高，激动心肌收缩蛋白从而增加心肌收缩力；?增强迷走神经张力，并能消除交感神经张力的反射性增高，因而减慢心率；还能降低窦房结自律性，提高普肯野氏纤维自律性，减慢房室结传导速度，延长其有效不应期；另外还可通过缩短心房不应期，使心房率加快，隐匿传导增加而减慢心室率。2地高辛在房颤治疗中的作用房颤是临床上最常见的心律失常，随年龄增长发病率增加，房颤引发血流动力学异常，可诱发或加重心力衰竭，致心房血栓形成，造成血栓栓塞。针对房颤治疗有3个主要目标:①转复并维持窦性心律，②控制心室率，③预防血栓栓塞的形成。传统的观点认为地高辛能够转复窦性心律、预防复发、控制心室率及缩短房颤发作时程[12]。然而近年来国外的一些研究表明地高辛治疗房颤不但没有显著疗效，甚至增加死亡率。2.1地高辛对转复窦性心律的作用早期的临床研究已证明地高辛对房颤转复窦性心律无效。年，Weiner等报道了地高辛对新发房颤转复的评估，入组新发房颤(14天)患者45例，接受地高辛1.5mg静脉注射后随访至96小时，85％患者的恢复窦性心律[13]。但其主要缺陷是缺乏对照组及同时使用其他药物对房颤的影响未评估。年，Falk等进行了安慰剂对照研究，入选36例房颤（7天）患者（除外心力衰竭,急性缺血事件,电解质紊乱或严重的肾损伤），随机入地高辛组与安慰剂组，恢复窦性心律的比例是(50％、44％)，没有统计学差异[14]。年，在心律平和地高辛静注治疗急性房颤的比较中，Bianconi等将名房颤患者随机分入心律平组、地高辛组、安慰剂组，结果显示在房颤转复率上，地高辛组与安慰剂组无区别，心律平组更优。正如Friedberg所说，地高辛转复房颤“纯粹是个巧合”[15]。其后，Murgatroyd等针对地高辛对阵发性房颤的影响进行双盲对照研究，主要终点事件为两次房颤发作时间间期(使用病人激活事件记录器)。地高辛组与对照组分别为18.7天和13.5天(p0.05)。作者指出的,地高辛组延迟的原因更倾向于地高辛组较对照组更好的控制了心室率（这使患者症状改善），而不是恢复窦性心律[16]。近期的研究发现，地高辛不但对恢复窦性心律无效，更增加了房颤的复发。HolmqvistF等人在一项关于房颤电复律的研究中指出，术前应用地高辛的患者，电复律后房颤复发的风险是对照组的2.3倍，且房颤发作时程更长[17]。AFFIRM研究提示地高辛增加房颤电复律术后的死亡风险，其估计危险比值1.62[18]。2.2地高辛对心室率控制的作用有关房颤患者节律控制与心室率控制的比较研究中，RACE及AFFIRM试验均显示无症状房颤患者节律控制不比心室率控制好，对于老年和存在危险因素的患者，在控制死亡率方面，心室率控制与节律控制一样有效[19]。在药物治疗领域，相比节律控制，心室率控制更易达到。RACEⅡ试验进一步指出严格心率控制（静息状态心率＜80次/分及活动状态心率＜次/分）和宽松心率控制（静息状态心率＜１１０次／分），两种方法在预防房颤患者主要的心血管并发症等方面并无显著差异，且采用宽松的心率控制策略患者依从性更好[20】前控制房颤室率的药物主要有洋地黄类,β受体阻滞剂和非二氢吡啶类钙离子拮抗剂。地高辛对不同的心脏组织呈现出不同的电生理特性，在减慢心室率方面，地高辛对房室结的影响不是直接的，通过增加迷走神经的敏感性来实现，对控制安静状态下心室率较好；而对交感神经兴奋所致房颤室率控制效果不佳，在紧张和应激等情况下，房室结主要接受交感神经的控制，故对于运动时心室率控制不理想。此外,如果存在发热、甲状腺功能亢进、贫血、急性失血或任何可以增加交感神经张力的情况,地高辛亦不能有效控制房颤患者的心室率，即使是休息状态下的心室率。现有证据表明，非二氢吡啶类钙离子拮抗剂维拉帕米或地尔硫卓对控制休息和运动时的心室率均有效,而且不降低患者的运动耐量，选择性β受体阻滞剂可有效控制静息及运动时的心室率,但有些证据认为其会对运动耐量产生短暂的负性影响，对于不喜欢运动或者因其他因素致残的患者,地高辛也是一种可接受的治疗。目前指南推荐，对于已经使用β受体阻滞剂或非二氢吡啶钙离子拮抗剂心率仍控制不佳者，可考虑联合地高辛治疗。近期Tze-FanChao等的研究表明，地高辛是房颤不伴心衰患者不良事件的危险因素，而β受体阻滞剂的使用可以改善预后，调整后的危险比为0.48(95％CI,0.34-0.68)。在房颤不伴心力衰竭的患者中，心室率控制更倾向于选择β受体阻滞剂[21]。由此可见，地高辛仅在静息状态下应用可以降低房颤患者的心室率，仅作为治疗房颤的二线用药。在年欧洲心衰指南已推出依伐布雷定减慢心率的背景下，其应用范围更为局限。2.3地高辛对心房肌的电生理作用洋地黄,类似于房颤,可以缩短心房有效不应期(ERP)。在一项实验的房颤模型中，Tieleman等报道应用地高辛导致心房电重构恢复延迟[22]。Sticherling等在人类身上发现同样的现象[23]。他们发现，与对照组相比，洋地黄化的患者在房颤再次发作时心房有效不应期的缩短更常见。此外,Tieleman等还报道，心脏复律后的病人服用地高辛，其房颤复发率高，（虽然未达统计学意义）。这表明地高辛与较高的房颤复发相关，可能是进展为慢性房颤的第一步[24]。3地高辛对房颤患者预后的影响房颤患者，尤其合并心力衰竭（心衰）者，服用地高辛后，症状改善，表现为运动耐量增加，生活质量提高，是通过短时期的控制心室率及充血性心衰后实现的。但长期服用，会对预后产生不利的影响。最近研究者们发表了AFFIRM试验的后续分析，其中合并充血性心衰的房颤患者地高辛组死亡率提高41％，未合并充血性心衰的地高辛组患者死亡率提高37％，在控制了并发疾病和倾向性得分、跨越了性别、有无心衰之后，这一结果仍然存在。应用地高辛治疗房颤患者全因死亡率、心血管病死亡率及心律失常死亡率将分别增加37％、35％和61％[25]。CasigliaE等将超过65岁的名患者分为2组，进行为期12年的随访。第1组例窦性心律患者（不合并心衰），第2组例心衰患者和90例房颤患者。第1组患者中，服用地高辛者较未服用者死亡率高(58％、49.5％,p0.1)，前者心血管病死亡率也更高(21.5％、17.7％;p0.1)。在心力衰竭患者中,两者生存率相似。在房颤患者中,前者死亡率（心力衰竭所致）更高(28.1％、4.2％;p=0.02)[26]。GjesdalK等分析了SPORTIFⅢandVstudy（在卒中中高危风险的房颤患者中华法林与直接凝血酶抑制剂希美加群比较试验）中地高辛使用与死亡率关系。在名患者中，服用地高辛者占53.4％。服用地高辛组与对照组死亡率（6.5％、4.1％p0.危险比1.58)。经过危险因素调整后,地高辛组死亡率仍明显高于对照组(p0.;危险比1.53)。地高辛组患者致命性心肌梗死的发生率更高(8.6％、5.7％;p=0.),心源性猝死和心力衰竭同样多见[27]。ChirinosJ等指出房颤患者服用地高辛后会显著增加内皮细胞激活，表现为在血小板和血小板白细胞轭合物中CD62P的表达水平增加，这可能导致卒中风险增加[28]。假设如此,地高辛的使用就会进一步增加血栓形成或血管事件的相对风险。Tze-FanChao等的研究表明，地高辛增加房颤患者死亡率及缺血性卒中发生，该研究入选例未进行抗凝治疗的房颤患者，其中例（17.3％）接受地高辛治疗，结果提示地高辛治疗组增加房颤患者的临床事件发生率，调整后的缺血性卒中与全因死亡率危险比分别为1.41(95％可信区间[CI],1.17-1.70)1.21(95％可信区间[CI],1.01-1.44)。亚组分析提示，地高辛是房颤不伴心衰患者不良事件的危险因素[21]。4结论虽然地高辛在房颤患者中曾经广泛使用，但研究提示地高辛对房颤转复无效，增加房颤易感性和房颤复发，对于房颤心室率的控制，地高辛的作用有限，尤其对于房颤不伴有心衰的患者，更增加心血管事件发生率及全因死亡率，而对于合并心衰的患者，地高辛也不能提高运动耐量，改善预后。过去广泛而大量的应用于临床源于对其危险性认识普遍不足。临床医生应该重新定位地高辛在房颤治疗中的作用，在对房颤患者进行地高辛处方时，应更加审慎。
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