作者：杨艳敏(中国医学科医院)邵兴慧(中国医学科医院)
随着基因分子生物学的发展，人们对基因与心律失常的关系认识逐渐加深。近年来的研究表明，大多数遗传性心律失常是由心脏离子通道基因突变所引起，也有部分是与编码通道相关蛋白的基因异常有关。由于遗传性心律失常疾病的高致死率及发病的不可预知性，人们一直都在对其发病机制进行研究，以寻求有效的预防和治疗方法。目前的证据表明，植入埋藏式心脏转复除颤器（ICD）是预防这类疾病患者猝死的有效方法之一。药物治疗的作用是有限的，但药物治疗在控制急性期的发作及减少预防方面具有一定的作用。同时，随着对各类遗传性心律失常中离子通道基因突变的特性及机制研究的深入，基因特异性的药物治疗也逐渐得到研究者们的重视。本文从抗心律失常药物在遗传性心律失常中的应用加以阐述。
1.Ⅰ类抗心律失常药物
Ⅰ类抗心律失常药物为钠通道阻滞剂，阻断心肌和心脏传导系统的钠通道，具有膜稳定作用。根据药物对钠通道阻滞作用的不同，又分为三个亚型：Ⅰa类：抑制钠内流，也抑制钾外流，降低心肌细胞的自律性，延长动作电位时程。Ⅰb类：轻度减慢除极，延长动作电位时程。Ⅰc类：明显抑制钠内流，对钾电流无影响，降低自律性，减慢传导速度。常用于遗传性心律失常的Ⅰ类抗心律失常药物包括奎尼丁、苯妥英钠、美西律和氟卡尼等。
奎尼丁为Ⅰa类的广谱抗心律失常药，在临床中可以预防Brugada综合征、短QT综合征及早期复极患者室颤或心脏骤停事件的发生，作为ICD的替代用药或辅助治疗[1]。奎尼丁在抑制钠电流的同时对钾电流（Ito和Ikr）也有抑制作用，且其对后者的作用更大，因此奎尼丁可以恢复Brugada综合征心外膜动作电位穹窿，使得抬高的ST段正常化，从而抑制折返的形成和室速的发生。此外，奎尼丁可通过抑制钠电流和钾电流减慢心室复极的速度，抑制复极过程中的跨室壁电不均一性，从而预防室颤等恶性心律失常的发生。目前奎尼丁主要用于下列情况：患者已植入ICD并且有多次放电或存在ICD植入禁忌症者。
奎尼丁还可显著延长KCNH2突变患者的QTc间期，可为短QT综合征患者发生SCD的一级预防措施[2]。
此外，有证据表明，Ⅰa类的丙吡胺可以通过增加心室不应期、延长QT间期从而应用于1型短QT综合征的治疗[3]。
美西律为Ⅰb类的抗心律失常药，对治疗3型长QT综合征（LQT3）具有较好的疗效[4]。LQT3是由编码钠通道的基因突变所引起，由于钠通道的失活功能障碍，引起晚钠电流（INaL）增加。美西律可以通过抑制INaL而达到缩短QT间期的作用，常作为基因特异性的治疗应用于LQT3患者。据报道，Ⅰb类的苯妥英钠、Ⅰc类的氟卡尼对治疗LQT3同样有效。但是随着这类药物在LQT3患者中的广泛应用，越来越多的证据表明，美西律、氟卡尼可能会使得某些LQT3患者出现Brugada综合征的症状，考虑可能与患者基因突变的类型有关。由于这些随访性的研究非常有限，在临床中应用钠通道阻滞剂治疗LQT3仍应该慎重。
2.Ⅱ类抗心律失常药物
Ⅱ类抗心律失常药物为β受体阻滞剂，通过抑制β受体，间接影响膜离子流，表现为减慢心脏舒张期自动除极的速度，抑制心脏的自律性和传导，并缩短动作电位时程。常用于遗传性心律失常的有普萘洛尔、美托洛尔和纳多洛尔。
β受体阻滞剂是治疗长QT综合征的一线药物[5]。除外有禁忌症如活动性哮喘的存在，临床推荐所有LQTS患者（包括基因诊断为LQTS而QTc间期正常）均首选β受体阻滞剂。据报道，β受体阻滞剂可以减少LQTS患者60％以上的心脏事件，且在LQT1或LQT2中的疗效较LQT3好[6,7]。对于LQTS患者，临床上推荐首先给予常规剂量的β受体阻滞剂并同时监测心率和血压，当患者可以耐受时逐渐增加剂量，直到症状得到控制。有心脏骤停病史的LQTS，推荐β受体阻滞剂和ICD联合应用。使用心脏选择性还是非心脏选择性β-受体阻滞剂至今没有充分证据；但至少前者更适合患有哮喘的LQTS患者。而非选择性长效β-受体阻滞剂如纳多洛尔或普萘洛尔缓释剂仅需每天服用一次或两次，且能避免血药浓度水平的大幅波动而更受欢迎。最近研究也显示这些非选择性药物比美托洛尔等短效药物更好，特别对于有症状患者[8]。目前尚无研究确定β-受体阻滞剂的最有效剂量，推荐应用基于年龄和体重能耐受的最大剂量。应尽量避免突然停药，以防加重病情。
β-受体阻滞剂治疗LQTS的使用原则为：①足量，长期，不间断；足量是指逐渐增加剂量，直至病人可以耐受的有效的最大剂量，有效的指标是QTc缩短，临床晕厥症状消失或缓解。如心得安一般剂量为30mg-40mg，中等量剂量为50mg-60mg；大剂量为80mg-mg；②选择性和非选择性的β-受体阻滞剂均可使用，但有报告称心得安对减少死亡率和缩短QT间期比倍他乐克更有效，且心得安效价比有明显优势[8]。应用β受体阻滞剂的注意事项如下：①首先决定LQTS是否与交感神经失衡或交感神经刺激有关;②对LQTS进行分型：一般只对于LQT1和LQT2应用β受体阻滞剂，如明确诊断为LQT3，可试用美西律。严密观察患者的心率变化和有无传导阻滞，以及可能出现的合并症。
β受体阻滞剂还可以有效治疗儿茶酚胺敏感性多形性室速（CPVT）。交感神经兴奋是CPVT患者发生室速的基本条件，年ACC/AHA/ESC指南[9]将β受体阻滞剂作为治疗CPVT的首选药物。长效的β受体阻滞剂纳多洛尔是治疗CPVT的优先选择，用药剂量常根据治疗的需要，约为1-2mg/kg。对于未应用纳多洛尔的地区，其他β受体阻滞剂同样有效（如普萘洛尔、美托洛尔）。普萘洛尔2~4mg/kg/d，美托洛尔1~3mg/kg/d。无CPVT临床表现的CPVT致病性基因突变携带者也推荐使用β-受体阻滞剂治疗（Ⅱa级）。既往有心脏骤停事件发作的患者在ICD植入之前，应该使用β-受体阻滞剂，或β-受体阻滞剂联合氟卡尼治疗。
3.Ⅲ类抗心律失常药物
Ⅲ类抗心律失常药物为延长动作电位时程和有效不应期的药物，常用的有胺碘酮和索他洛尔。Ⅲ类抗心律失常药对于一般的遗传性心律失常疗效不佳，但可用于治疗致心律失常性右心室心肌病（ARVC）。对于有持续性室速或室颤而不能植入ICD的ARVC患者，可以选择索他洛尔或胺碘酮治疗（Ⅱa级）[9]。虽然抗心律失常药治疗ARVC的循证医学证据不足，但是临床上一般认为索他洛尔的疗效较好，可作为首选药物。用量为-mg/d，且在服药期间需检测QT间期。而胺碘酮单独或者和β受体阻滞剂联合使用，通常用于索他洛尔无效、又不愿意接受射频导管消融的患者。
4.Ⅳ类抗心律失常药物
Ⅳ类抗心律失常药物为钙拮抗剂，通过抑制慢反应细胞的除极和自律性，抑制触发活动，减轻心肌细胞内钙负荷。小规模研究发现维拉帕米能缩短肾上腺素引起的QT间期延长，减小动作电位的离散度；一些短期随访的临床试验发现某些CPVT患者在β-受体阻滞剂治疗的基础上加用维拉帕米，可减少室性心律失常发生[10,11]。但是，钙通道阻滞剂在遗传性心律失常中的应用目前仍缺乏有效的循证医学证据，其长期应用尚存在争议。
5.其它
异丙肾上腺素：可增强L型钙通道的钙内流（ICa2+），使患者抬高的ST段恢复。Watanabe等报告7例因Brugada综合征导致心律失常风暴的患者应用静脉异丙肾上腺素预防了心室颤动（VF）复发[12]。Maury等报告了一例联律间期短的室性早搏诱发的电风暴，在应用低剂量的异丙肾上腺素（0.15μg/min）几分钟后，心率轻度增加，抬高的ST段回落，虽然仍可见室性早搏，但联律间期延长，未发生VF[13]。
西洛他唑：Tsuchiya等报告一例Brugada综合征患者植入ICD后频发VF，口服mg/d的西洛他唑可预防VF发作，减量至mg/d再次反复发作，再次加量后没有VF复发，在13个月的随访期内没有ICD的放电[14]。但Abud等报告了一例患者，该患者在VF前有心房颤动发作，在置入ICD后并服用西洛他唑后，ICD仍频繁放电[15]。
遗传性心律失常由于其基因突变的多样性而具有不同的临床特征，年HRS/EHRA的专家共识中强调了基因检测在未来遗传性心律失常诊断及治疗中的作用[16]。在临床工作中需要将药物治疗、介入治疗及外科手术相结合，从而共同预防恶性心脏事件的发生。
