来源：心血管网
专家简介
邱春光医学博士，博士生导师,教授，主任医师。现任职于医院。心内科三病区主任，心导管室主任。从事心血管病临床、教学与科研二十余年，先后赴法国和德国专修心血管病介入诊疗技术。研究领域：心血管病介入治疗。特别在疑难冠心病介入治疗、复杂心律失常消融治疗及心力衰竭器械治疗（CRT）方面取得了卓越的成绩。同时在心血管常见病及疑难病等的内科治疗方面亦积累了丰富的经验。 现任中国医师协会心律学会常务委员，中国生物医学工程学会心律学会委员，中华医学会心血管分会介入学组委员，卫生部心血管疾病介入培训基地导师，河南省生物医学工程学会心律学会主任委员，河南省心血管病学会副主任委员，河南省医学会心脏起搏与电生理学会副主任委员，河南省介入质控专家委员会副主任委员。担任《中华心律失常学杂志》及《中国心脏起搏与心电生理杂志》编委。获河南省学术带头人称号；获河南省科技进步二等奖4项；河南省卫生厅科技进步一等奖5项。发表论文80余篇，参编《介入心脏病学》等专著5部。
心律失常是心血管疾病中的常见病和多发病，可发生在任何年龄，发病率随年龄增加而升高。轻度心律失常可无症状，或症状轻微，对患者不产生危害，但少数严重心律失常因发生突然，救治成功率低，是心脏性猝死的最主要原因。因此，心律失常防治尤为重要。心脏缝隙连接是由缝隙连接蛋白构成的介导心肌细胞间的电化学偶联的一种特殊通道。研究发现，缝隙连接蛋白结构和功能异常是参与心律失常发生的重要因素之一，干预缝隙连接蛋白重构可抑制心律失常，成为治疗心律失常的新靶点[1]，笔者就此做一综述。医学网转载请注明1心脏缝隙连接蛋白的生物学特性医学网转载请注明1.1缝隙连接蛋白的结构医学网转载请注明缝隙连接蛋白以六聚体形式在细胞表面聚合形成半通道，与相邻细胞膜上的另一个半通道构成一个完整的通道，称为缝隙连接通道。每个缝隙连接所含的通道数目由十几个至上千个不等，其基本结构单位是连接蛋白（Connexin，Cx）的穿膜镶嵌蛋白亚单位组成的六聚体中空结构，中心孔径为1.5nm，只允许离子流和分子量小于D的小分子通过[2]。Cx家族是一个保守的家族，不同的Cx均具有共同的结构特征。在心肌细胞中表达的连接蛋白主要有5种类型：Cx43，Cx40，Cx45，Cx46和Cx37。以Cx43为例，其蛋白质肽链由个氨基酸构成，氨基酸1～构成管道部分，～为细胞质尾部。该蛋白质肽链从氨基末端（N端）到羧基末端（C端）共进出细胞膜4次，形成1个胞内环，2个胞外环，4个跨膜片段，其C端和N端均位于胞浆内。医学网转载请注明1.2缝隙连接蛋白的分布医学网转载请注明心脏是Cx分布异质性较大的器官。Cx43是心肌细胞最主要的连接蛋白，主要分布于心房和心室的工作细胞，Cx40则主要分布于心房和心室的传导系统，Cx45只见于心脏传导系统且在发育早期含量丰富。而Cx37、Cx40和Cx43主要介导血管系统中内皮细胞间、平滑肌细胞间及肌内皮细胞间的偶联。窦房结的缝隙连接通道小而稀疏，主要由Cx40和Cx45构成；房室结的缝隙连接通道也较小，主要由Cx40、Cx45和少量的Cx43构成；希氏束和蒲肯野纤维的缝隙连接通道最大，主要由Cx40构成，也含少量的Cx43和Cx45；心房肌的缝隙连接通道较窦房结和房室结稍大，主要由Cx40、Cx43和少量的CX37、Cx45及Cx46构成；心室肌的缝隙连接通道则主要由Cx43构成，含少量Cx45、Cx40和Cx37[3]。心脏的不同组织缝隙连接大小、数量、空间分布及其主要构成Cx种类的不同，使心脏各组织的传导速度和模式各不相同，保证了心脏电活动的有序性。医学网转载请注明1.3心脏缝隙连接的特性医学网转载请注明缝隙连接通道是一个低电阻、低选择性、亲水性的通道，其功能是进行细胞间物质、能量和信息的交换，对细胞增殖和分化等起着重要的调控作用，主要介导心肌细胞之间的电化学信息交换。在电信息传导方面由于缝隙连接通道具有低电阻、传导速度快、延搁时间短等特点，保证了心脏兴奋冲动的迅速传播和电活动的同步性；缝隙连接通道介导第二信使等化学信息的交流，影响心脏Cx的正常表达和缝隙连接的准确调节，是心脏分化生长的重要保证。因此，缝隙连接蛋白结构和功能上的变化将影响心肌细胞间动作电位的传导速度及传导的异向性，最终引起心律失常。医学网转载请注明2缝隙连接蛋白与心律失常医学网转载请注明研究表明，缝隙连接的定位特点、大小、数目及相邻心肌细胞的几何形状促进了电冲动在纵向上的优势传导，是正常心肌冲动各向异性传导的解剖学基础。缝隙连接蛋白表达以及形态分布的异常改变可引起传导的异常，形成局部微折返，导致心律失常的发生。且反复发作的阵发性心律失常可与缝隙连接蛋白重构之间形成恶性循环，彼此促进，引起持续性心律失常[4]。医学网转载请注明2.1缝隙连接蛋白与房性心律失常医学网转载请注明房性心律失常尤其是心房颤动的发生和维持与Cx关系密切[5]。Liu等[6]发现心房肌纤维化的同时可伴有Cx40表达下降，易于房性心律失常的诱发，而曲古抑霉素A可抑制心房肥厚，使Cx40的表达和分布正常化，进而使房性心律失常的发生率下降。Gollob等入选15例阵发性心房颤动患者，发现其中4例患者Cx40基因(GJA5)发生突变[7]，证明Cx基因的突变亦可引发心房颤动。心房颤动一旦发生，快速的心房率导致Cx重构，更利于心房颤动的维持。大量研究证实，房性心律失常可导致Cx重构[8-12]。早在上世纪90年代，VanderVelden等[8]在山羊持续性心房颤动模型中发现，Cx40在心房分布呈显著异质性，表现在某些区域与相邻组织比较含量极低。Ryu等[9]在犬无菌性心包炎的心房颤动模型中亦发现，Cx40和Cx43表达均下降，且整个心肌层从内向外的表达呈现一个梯度，引起传导显著异常，易于心房颤动的触发和维持。Zhang等[10]在慢性心房颤动动物模型中发现，快速起搏右心房8周可使心房Cx40下降，且心肌肌袖部较左房下降更明显。临床实验亦发现[11]，持续性心房颤动患者的Cx40减少53％，Cx40/Cx43较窦性心律组下降51％。但也有研究表明[12]心房颤动可引起Cx40表达升高，但缝隙连接重构在心房颤动发生中的作用得到肯定。亦有研究表明心房颤动致Cx的变化是可逆的，Ausma等[13]发现心房颤动4月时Cx40/Cx43下降达60％，而复律后4月的Cx40/Cx43较基线回升80％；但其诱发心房颤动的持续时间仍高于对照组，提示心房结构重构未完全恢复正常。因此，Cx重构是心律失常得以维持的一个重要因素。医学网转载请注明2.2缝隙连接蛋白与室性心律失常医学网转载请注明有研究结果显示缝隙连接重构尤其是Cx43重构与室性心律失常关系密切，Beardslee等[14]发现Cx43去磷酸化引起缝隙连接通道关闭、Cx数量减少使心肌的电传导速度减慢，心肌各部位的兴奋性不一致，导致室性心律失常发生。Danik等[15]观察到缝隙连接量的减少和分布的空间性在致心律失常方面有协同作用。Gutstein等[16]研究发现，在心脏限制性Cx43基因敲除小鼠中，Cx43量减少59％时传导速度无改变；但当Cx43减少至18％并表现出空间性时，传导速度减慢50％，则80％的小鼠可诱导出致死性室性心律失常。王杏芬等[17]亦发现，老年大鼠心室肌重构，心肌细胞及其端端Cx排列紊乱，Cx43表达量降低，Cx43去磷酸化增加，易发室性心律失常。医学网转载请注明3缝隙连接蛋白重构的靶向治疗医学网转载请注明大量研究证实干扰Cx重构可治疗心律失常。原则上，可通过调节Cx的合成和降解及诱导缝隙连接通道的关闭和开放，改变电偶联达到治疗心律失常的作用。直接作用靶点为Cx的药物较少，临床上使用的血管紧张素转化酶抑制剂/血管紧张素受体阻断剂和他汀类等药物，通过不同途径影响Cx的合成、装配、定位、降解，抑制缝隙连接重构，从上游治疗心律失常。医学网转载请注明增强缝隙连接偶联的药物相对较少。双电压钳制实验发现[18]，正常豚鼠心肌细胞缝隙连接的电导以(2.0±2.0)ns/min速度下降，加入抗心律失常多肽(antiarrhythmicpeptide，AAP10)后，缝隙连接电导不但不下降，反而以(1.0±0.7)ns/min速度递增，且心肌细胞动作电位等电生理参数不受影响。因此，认为AAP10可通过增强缝隙连接通道电导、改善心肌细胞间电耦联而发挥抗心律失常作用。进一步研究发现AAP10可与细胞膜上受体相结合，通过激活蛋白激酶Calpha，增强Cx43的磷酸化而发挥作用[19]。但AAP10在酶环境中不稳定，限制了其在体应用研究。近年合成的AAP10类似物ZP，与AAP10在体外实验中显示有相似作用，且具有更好的酶稳定性[20]，将促进以缝隙连接为作用靶点的新型抗心律失常药开发。Yi等[21]研究证实，ZP可降低心室颤动时Cx43的去磷酸化、抑制Cx重构而发挥抗心律失常作用。医学网转载请注明亲脂性药物如庚醇、辛醇、豆蔻脑酸等，通过掺入脂质双分子层破坏缝隙连接通道的功能，减弱缝隙连接偶联。Qi等[22]研究发现，公认的缝隙连接阻滞剂庚醇和硬脂酸可使Cx构象改变导致通道关闭，降低心房除颤阈，缩短心室纤颤周期长度。氟烷、异氟烷等气雾麻醉药对细胞间偶联也有干扰作用。新生大鼠心肌细胞与氟烷共培养15s即可使其电导降低90％，且氟烷能缩短缝隙连接通道平均开放时间，从而减弱其传导作用[23]。基质金属蛋白酶-7是Cx43内源性抑制剂，可通过剪切Cx43的C端序列使其丧失功能。在基质金属蛋白酶缺失的小鼠模型中发现，其心肌梗死后7d的存活率较对照组明显增高[24]。因此，减少或拮抗这些药物也可达到治疗心律失常的作用。医学网转载请注明此外，Cx的磷酸化调节是影响缝隙连接通道功能的一个重要因素。研究证实[25,26]，甘草次酸代谢产物18-A甘草次酸、18-B甘草次酸和生胃酮等通过改变Cx的磷酸化状态从而改变Cx亚单位的聚集，使细胞膜上有效缝隙连接通道数量减少。Brandes等[27]发现大麻素受体激动剂四氢大麻酚，可通过介导ERK1/2途径的Cx43磷酸化使得细胞电偶联程度降低。Ando等[28]研究发现，刺激迷走神经可使心肌缺血模型大鼠室性快速心律失常的发生率显著降低，免疫印迹技术证实磷酸化的Cx43在迷走神经刺激组增加，同时体外实验证实乙酰胆碱可通过激活蛋白激酶G逆转缺血导致的Cx43磷酸化减少，而阿托品则可阻断乙酰胆碱的这一作用。即适度的Cx磷酸化有利于细胞缝隙连接功能的发挥，而过度的磷酸化或脱磷酸化均可抑制缝隙连接的功能。因此，通过调节Cx磷酸化状态干预Cx重构亦可成为心律失常研究的方向之一。医学网转载请注明4小结医学网转载请注明综上所述，心脏缝隙连接是介导心肌细胞间电偶联和代谢偶联的重要结构，研究已经证实其在心律失常发生和发展中起重要作用。缝隙连接和Cx的重构作为结构重构的一部分不仅可作为始动因素触发心律失常，还可参与心律失常的维持。对Cx重构的干预可能将成为心律失常治疗的新靶点。然而，目前对心脏缝隙连接的研究还处于初级阶段。影响缝隙连接的因素众多，作用机制和作用环节复杂，各因素的交叉作用及各种药物的确切机制尚需大量研究证据。
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