原文作者：LeslieRoberts
鼠狐猴——世界上最小的灵长类动物、比小鼠更接近人类，有潜力成为下一个顶尖模式生物吗？
今晚对Onja来说可不轻松——她怎么都抓不到测她力量的迷你拉杆。“加油，你可以的。”一旁的ZephPendleton小声鼓励着这只不懈努力的鼠狐猴。好不容易，Onja握住了拉杆并开始使劲儿拉。
最后，拉力显示为1kg。这对体重只有41克的她来说着实让人意外。“很好。”Pendleton感到非常满意，他是位于马达加斯加拉努马法纳国家公园的ValBio研究中心的一名助理研究员。
马达加斯加的一个野外实验室里，一只鼠狐猴正在实力演绎什么叫力量，测试完毕后它将被放归雨林。
图片来源：Rijasolo/RivaPress
在实验室昏暗的红色灯光下，来自斯坦福大学的Pendleton继续考察Onja的能力。他将Onja的小爪放在经过改造的iPhone上，测量她的心脏电活动；他还检查了Onja的身长和体重，发现这个小家伙在一周不到的时间里重了2克。接着他又给Onja照了面部特写并将信息录入一个不断扩大的鼠狐猴数据库——鼠狐猴是目前地球上体型最小、最丰富的灵长类动物之一。
测试完毕后，Pendleton将Onja放回笼子里，外面用黑色的袋子罩住。由于鼠狐猴是夜行动物，这么做能够保护它的眼睛。Pendleton提着笼子穿过实验室明亮的走廊，把Onja送回了热带雨林。
Onja的本意是“海浪”，她和另外个小伙伴都是这次合作项目的研究对象。该项目由斯坦福大学的生物化学家MarkKrasnow牵头，通过研究规模较大的野生灰鼠狐猴（Microcebusmurinus）和赤褐倭狐猴（Microcebusrufus）种群，揭示这种属于原猴亚目的小型灵长类动物的遗传学特征，寻找它们的基因与生物学、健康以及行为差异的关系。
Krasnow相信鼠狐猴有潜力成为遗传学研究的下一个重要模型，甚至能在某些问题上挑战实验室常用小鼠（Musmusculus）的地位。从遗传学角度上讲，鼠狐猴与人类的亲缘关系更近，同时又兼具小鼠体型小、繁殖快、产崽数量多的特点。因此，鼠狐猴可用于探索一些小鼠模型无法解决的人类生物学和疾病问题。“你经常听到小鼠模型成功阐述人类生物学的例子，”Krasnow说，“但你很少听到那些无法用小鼠模拟的人类生物学特性。”——包括一些行为、疾病和物理性状。他相信鼠狐猴可以在很大程度上解决目前的困境。
虽然建立一个新的模式生物非常难，但鼠狐猴依然引起了科研人员和资助机构的注意。研究人员已经对鼠狐猴进行了全基因组测序(P.A.Larsenetal.BMCBiol.15,;)；Krasnow与斯坦福和陈-扎克伯格生物中心的合作者将在近期发布鼠狐猴的单细胞图谱，首次对鼠狐猴全身几十万个细胞的基因活动进行详细描述。
鼠狐猴将是继小鼠之后第二个拥有细胞图谱的哺乳动物。全球多个实验室业已建立了鼠狐猴群落，用来探索阿尔茨海默病和演化等相去甚远的话题。
研究人员已经找出几十种可以在野生狐猴种群中考察的行为和健康性状。
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进入研究的第十个年头，Krasnow评价该项目已经取得了“巨大的成功”。他的团队发现了几十种独特的鼠狐猴特征，许多都与疾病相关，譬如心律失常、运动障碍、高胆固醇等。下一步，研究人员准备将这些性状与鼠狐猴基因组中发现的突变联系起来——这项艰巨的任务有望揭示复杂的灵长类行为和人类疾病的遗传学基础。
RochelleBuffenstein是谷歌旗下抗衰老公司Calico的比较生物学家，她说：“我很喜欢使用新模型的想法。”Buffenstein是最早提出使用裸鼹鼠（Heterocephalusglaber）作为模式生物的科学家。她说：“小鼠已经为生物学做出了巨大的贡献，但它只能帮我们到这里了。能够治疗小鼠肥胖症和阿尔茨海默病的方法并未在人类身上实现成功转化。”
虽然鼠狐猴可能永远无法取代相对更成熟的灵长类模型，如恒河猴等，但Buffenstein十分赞成扩大现有模式生物库的做法——“动物模型越多越好”。
大胆一试
鼠狐猴项目可以追溯到年的一个炎热干燥的夏天。当时，Krasnow十几岁的女儿Maya和她的朋友正想方设法去Krasnow在斯坦福的实验室实习。“我们求了Mark不下次，”现年24岁的CamilleEzran是纽约罗切斯特大学的一名医学生，“最后，他投降了。”
Ezran本以为自己会被派去跟着一名博士后见习几个月，想不到Krasnow第一天就给Ezran、Maya和他们的朋友JasonWillick布置了一个任务：寻找比小鼠更接近人类生物学特性的新遗传学模式生物（参见“系谱图”）。
来源：C.Ezranetal.Genetics,–().
接到任务后，几个学生翻遍了动物王国，为每个候选物种编制了一份生物特征表，详细列举了它们的性成熟时间、每窝产崽数量、保育现状等。北树鼩（Tupaiabelangeri）、侏儒狨猴（Callithrixpygmaea）和其它原猴亚目灵长类动物如德米多夫倭丛猴（Galagoidesdemidoff）、菲律宾眼镜猴（Tarsiustarsier）都在他们的考虑范围内。但最后鼠狐猴脱颖而出——其妊娠期为2个月，出生后6-8个月达到性成熟，属于最多产的灵长类动物之一，每窝最多可以产4个崽。这意味着研究人员可以在数年内研究多代鼠狐猴。相比之下，常用动物模型恒河猴（Macaccamulatta）性成熟需要约为4年，妊娠期为5个半月，每次只产1个崽。
同其它狐猴一样，鼠狐猴只生活在马达加斯加，好几个种已处于严重濒危状态。但Ezran说常见的鼠狐猴特别丰富，非常适合野外研究。几十年来，野外生物学家通过在鼠狐猴体内植入微芯片，在其5-10年的寿命期中追踪从声音通讯到觅食行为的所有特征。大型实验室种群研究还显示，鼠狐猴能够很好地适应圈养环境。
Krasnow对他们的研究结果感到很满意。放假期间，他带着学生们踏上了“狐猴之旅”。他们一起向灵长类动物专家讨教；走访北卡罗来纳州和巴黎的多个鼠狐猴繁育基地；年更是前往马达加斯加一探究竟。Krasnow说：“我们回来的时候兴奋极了。许多研究人员和实验室对我们发出了邀约，很多人后来都成了我们的合作伙伴和导师。”
Krasnow发现，这一领域的很多研究者几乎从未谋面。年，他和斯坦福大学的灵长类动物研究员兼实验室动物兽医MeganAlbertelli在霍华德·休斯医学研究所组织了首届鼠狐猴大会。全国40多位科学家和20多支科研团队的代表参会，此外还有人类遗传学家和模式生物专家。与会人员兴致高昂，但很快出现了分歧。
“我们立即认识到，野外生物学家和实验室科学家看待研究对象的角度是不一样的，”Krasnow说道。一些实验室科学家的看家本领，如遗传修饰，在野外生物学家看来是不可想象的。“他们和其他灵长类动物学家一样，对待作为研究对象的鼠狐猴有着近乎人类一般的感情。”
后来，大家提出了一种科学策略，以伤害最小的方式使用威力强大的遗传工具。研究人员依然可以在野外开展研究，筛查这些动物的独特性状，采集它们的DNA标本用于进一步分析。但他们不应对研究对象进行任何基因修饰，不应把它们带回斯坦福或其他海外研究机构。除了定期捕捉之外，还应保证鼠狐猴能自由生活在雨林中。团队应该培训马达加斯加的研究人员，让他们也参与进来。Krasnow说：“我们希望以尊重研究对象的方式开展遗传学研究。”
创建并管理ValBio野外研究站的PatriciaWright是纽约石溪大学著名的狐猴灵长类动物学家，她很快就成了该项目的主要合作者。年6月，Krasnow和学生们已经为研究站的分子生物学实验室带来了数十万美元的设备和物资。这里现在是他们的大本营。
捕捉-放生
5月的一个傍晚，Krasnow的团队动身前往热带雨林安置诱捕器。追踪专家VictorRasendry在这里与鼠狐猴斗智斗勇已经十多年了。他告诉团队，遮蔽诱捕器的树枝呈一定角度摆放更容易捕获目标。研究人员用香蕉片做诱饵，一共放置了约30个诱捕器。晚上9点左右，研究人员再次返回查看。
当时下着蒙蒙细雨，漆黑一片，研究人员只能依靠头灯照明。Rasendry熟练地从一颗树跑到另一颗树查看，同行的还有两个助手——HajaRazafindrakoto和她的丈夫MaheryRazafindrakoto，这两位马达加斯加的生物学家几乎从一开始就参与了这个项目。接连扑空的他们没有放弃，最后，Haja在山脚下兴奋地喊道，“我这儿有一只。”几分钟后，他们又发现了另一只。Onja就是其中之一。
结果比他们预想得略少。随着天气转凉，动物进入蛰伏阶段，小家伙的活动也逐渐减少了。研究人员原计划提前开始野外作业，但恰逢当地台风过境和史无前例的黑死病爆发，行程一再被推迟。
回到ValBio中心的实验室后，Pendleton的工作就开始了。除了Onja，他们还带回了一只青年雄性鼠狐猴Lahatra，这个名字的含义是“命运”。Lahatra的力气不如Onja，抓力测试只有g。虽然力气不大，脾气却很大，Lahatra扭过头就咬住Pendleton的厚手套不放。它还会发出低沉的吼声，Pendleton说这表示“它非常焦躁，想让我们知道。”
这些鼠狐猴的大头照不仅可以用来追踪它们的物理性状，还能展现它们独一无二的个性。
图片来源：JozephLPendleton、CaitlinKaranewsky、MarkKrasnow
Onja和Lahatra之前就被抓住过，它们的体内已植入了便于识别的微芯片。第一次“光临”实验室的鼠狐猴会接受更全面的检查，一般需要在2小时内做完70个测试项目。在它们体内植入微芯片后，研究人员会从它们的腿部采集微量的血液标本，并用耳号打孔器取下2mm的组织，这些会被用来进行皮肤细胞培养，以便可以随时取用鼠狐猴的细胞和DNA标本。在这之后，鼠狐猴还要完成一连串的标准化测试。
研究人员会检查鼠狐猴的听力和视力，测量尾巴和身体连接处的脂肪含量和头骨宽度——头骨宽度是判断鼠狐猴年龄的重要指标。他们还会让鼠狐猴通过一个叫做“原猴走廊”的透明管道，对其步态进行分析。“原猴走廊”是从测量果蝇爬行模式的装置改进而来的。
通过对自然变异的深入研究，Krasnow团队发现约有五分之一的鼠狐猴拥有某种有趣或是极端的性状——有的只是眼球颜色不同，有的则是心律失常这种严重的差异。到目前为止，Krasnow团队已经发现了20多个独特性状。其中，具有生物医学相关性的包括进行性眼病、病态肥胖症、糖尿病的早期迹象以及小头畸形（头部尺寸小于正常平均水平）。
除了身体特征，狐猴的个性特征也异常鲜明，从研究人员给它们取的小名中便可略知一二。大部分小家伙都非常温顺，但叫Feisty的攻击性很强。另一只超凶的Murderface会发出异常尖利的叫声。Blinky和Stoic则是鼠如其名，一个大眼睛一个坚忍不拔。
Pendleton特别喜欢Alphy，这是一只雄性鼠狐猴，研究人员每年都能逮到它——除了去年。Pendleton说：“它真的很爱光顾我们的诱捕器，我觉得主要是它太喜欢香蕉了。”话音刚落，Pendleton就开始担心起来，因为他已经好久没见到Alphy了。
视线拉回斯坦福的实验室，这里的研究人员正在绘制决定鼠狐猴独特性状的基因图谱。他们已经确定了有些特征会在家族中聚集。此外，他们还在建立系谱图，用来识别起决定作用的突变。
研究人员的第一个对象是一种他们称之为“跌跌撞撞”的运动障碍，具体表现为鼠狐猴的前爪在触地后会迅速抬起。除此以外，他们还在研究一种人类中常见的致命疾病——病态窦房结综合症，这种病会让心脏的天然起搏器——窦房结的跳动节奏比正常慢很多，或者跳动节律非常多变。
哈佛大学的演化生物学家HopiHoekstra表示，利用自然变异的想法“已被证明非常有用”。Hoekstra研究的是野生小鼠，她认为野生小鼠是研究人类变异的绝佳模型，因为它们与人类一样具有遗传多样性。而且这种变异也会在恶劣的野外环境中受到自然选择的作用。
Krasnow的团队即将开始第二阶段的研究——通过深度基因组扫描找到会让基因失活的天然发生的变异，也就是所谓的“功能丧失型突变”。为了找到这些突变，Krasnow和团队打算对他们抓到的每一只鼠狐猴进行基因组测序，而不只是那些有独特性状的个体，他们还打算将测序结果与年发表的基因组数据进行比较。
Krasnow希望能建立一个鼠狐猴活体库，集合约2万个蛋白编码基因的功能丧失型突变。这个活体库有点类似“国际小鼠表型分析联盟”——这个多中心联盟以人为产生突变（基因逐个敲除）的方式，确定小鼠基因组中的每个基因的功能。
鼠狐猴是地球上种别最丰富的灵长类动物之一。
图片来源：MindenPictures/Alamy
Krasnow说：“这些科学家在人为制造突变，而我们只是发现突变。”他认为这种方法不仅省时省力，还能避免基因改造非人灵长类动物所面临的技术和伦理问题。想知道特定基因功能的研究人员只需在Krasnow的活体库中寻找相应突变，查看是否与动物重要的生理性状相关即可。如有需要，Krasnow团队还能重新捕捉特定鼠狐猴或其亲属进行后续研究。
Buffenstein表达了她的支持：“如果Mark可以在不进行遗传操纵的前提下探索自然变异，这是非常了不起的。”
远大理想
Krasnow毫不避讳地承认，鼠狐猴是否能跻身模式生物宝库，现在还言之过早。但他显然报以很高的期待。他不认为鼠狐猴只是研究特定问题的“小众”模型，反倒和小鼠一样，是用于灵长类动物生物学、疾病和生态学各种研究的“典范”或通用模型。开发任何一种模型都需要耗费数年的时间。尽管Krasnow的研究对鼠狐猴的伤害已经降到了最低——一点点耳组织和微升的血液标本——但任何涉及灵长类动物的研究都非常敏感。
Krasnow相信不出两年就能知道其他生物学家是否愿意接受鼠狐猴了。他说：“一旦小范围开始交流研究成果、使用的技术和试剂，人们对鼠狐猴的了解就会迅速增加，其他研究人员加入的意愿也就更强。”这也是为什么他对斯坦福和陈-扎克伯格生物中心联合开展的耗资万美元的单细胞图谱项目尤为兴奋。
单细胞图谱的建立需要感谢已故鼠狐猴Stumpy的贡献。Stumpy和其他几只老年鼠狐猴曾参与过别的研究。Stumpy患上肺炎的时候已经10岁了，相当于人类的岁。当Krasnow和斯坦福的生物工程师、生物中心联席主席SteveQuake意识到Stumpy已经病入膏肓的时候，他们立即组建了一支由52名专家组成的团队“迎接”它的死亡。Stumpy死后，团队迅速从每个器官中分离出细胞并进行单细胞RNA测序。最后将30个主要器官的25万个细胞中表达的基因绘制成图谱。Quake表示数据将于今年公布，并随后发表相关论文。
Quake认为单细胞图谱“是给鼠狐猴研究的一剂强心针”。从去年发布的小鼠细胞图谱来看，Quake预计新图谱将被广泛用于“各种研究”，譬如“寻找不同组织的关系”、“探索性别差异”、“寻找新的药物靶点”等等。
杜克大学专门研究鼠狐猴的演化生物学家AnneYoder评价道：“这将是一个神奇的资源宝库。”她说由于许多疾病都具有组织特异性，单细胞图谱可以为疾病风险的遗传学机制以及健康和生物学功能的其他方面提供新的启示。当“人类细胞图谱”（HumanCellAtlas）大功告成后，研究人员就能深入探索疾病的演化根源了。
Krasnow认为衡量成功的最终标准，要看模型是否能解决科学家预期之外的重要问题，例如哪些基因会影响在森林砍伐或气候变化下的生存能力。
不过，其他科研人员也警告这种美好大胆的愿景很可能会落空。美国贝勒医学院的JeffreyRogers和同事参与了鼠狐猴的基因组测序，他形容项目“出类拔萃”，但并不认为科研人员会放弃恒河猴和狒狒这两种目前最常用的灵长类模型，或是狨猴这一迅速崛起的新模型，因为研究人员对它们已然非常熟悉了。“有时候我觉得Mark太抗拒其他灵长类模型了，”Rogers说，“认为任何模型都能用的想法本身就有点偏题了。”
麻省理工-哈佛大学博德研究所的DanielMacArthur也对Krasnow的部分设想提出了质疑。MacArthur研究的是人体自然发生的功能丧失型突变，他“非常怀疑研究鼠狐猴体内自然发生的基因突变是否能为人类生物学研究带来颠覆性认识”。他解释说，这是因为具有重要意义、会致病的功能丧失型突变太罕见了。
他还说：“如果想要研究自然发生的突变，最适合的模型其实是人类自己。”因为现在已经有超过万人的测序数据了。尽管MacArthur很看好增加新的灵长类模型，但他担心即使方法再谨慎，野生鼠狐猴的研究仍会对种群造成伤害。
Krasnow必然要面对来自同行的反对。当初，多亏了Buffenstein的坚持不懈，裸鼹鼠这种长期活动于地下的长寿啮齿类动物，才被开发成了衰老和疼痛的研究模型。她感叹“Mark肯定会遭遇重重阻碍。那些评审小组的人会说，你的研究没有使用最前沿的工具。为什么不用小鼠呢？。”
无论如何，Krasnow打算继续扩大他在马达加斯加的研究项目。他的目标是鼓励当地学生体验这一得天独厚的“活体实验室”，“助力改革”当前生物学教育模式。他设想将项目扩展为一项全民科学计划，让马达加斯加的高中生可以在自家后院对几十万只鼠狐猴的基因组进行扫描和测序，帮助扩大现有的鼠狐猴数据库。他的第一步是先在马达加斯加的安塔那利佛大学向生物学研究生开设鼠狐猴遗传学课程。
与此同时，Krasnow的团队还在联系动物保育组织，宣传他们的研究项目并呼吁在马达加斯加环境不断破坏的情况下保护鼠狐猴的栖息地。“每一位鼠狐猴研究人员都是实际意义上的保育主义者。”Yoder说。
目前，鼠狐猴正在拉努马法纳国家公园茁壮成长着。回到5月下旬的那个深夜，整个雨林弥漫在一片迷雾之中，研究团队走出实验室，在湿滑的山坡上放归了Onja和Lahatra，他们特意将这两只小家伙放回了它们被捕的树枝上。Onja和Lahatra面对打开的笼门先是一愣，仿佛在寻找方向，随后匆匆向树上奔去。夜色里，研究人员仿佛还能看到它们忽闪忽闪的大眼睛，直到它们消失在夜色中。
原文以Small,furryandpowerful:aremouselemursthenextbigthingingenetics?为标题
发布在年6月12日《自然》新闻特写上
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