白静康德吴燕妮杨梅赵鹏张剑译
朱桂军梁艳校对
摘要
目的：确定脓毒症和脓毒性休克在管理、流行病学、结局和潜在病因方面的研究重点。
设计：由代表欧洲危重病医学会和美国重症医学会的16位国际专家组成共识委员会，并在这两个机构的年会上举行。分组举行了电话会议和电子讨论。整个委员会反复讨论，并制订了全部文件和推荐意见。
方法：每个委员会成员都各自给出了他们认为有关脓毒症的五项研究重点。委员会共同主席将总共88条建议（ESM1—附表1）进行分类，形成了七个亚组：感染、液体和血管活性药物、辅助治疗、管理/流行病学、评分/鉴定、ICU后处理和基础/转化科学。每个亚组都通过电话会议对每项研究重点进行审查，然后在每个亚组内进行正式投票表决。除了基础/转化科学外，全体委员还对所有亚组的研究重点进行了表决。
结果：拯救脓毒症研究委员会提出了脓毒症和脓毒性休克研究的26项研究重点。其中，确定了前六项临床研究重点，包括如下：（1）目标化/个体化/精准化医疗是否可以确定哪些治疗何时对哪些病人有效？（2）容量复苏的理想终点是什么？容量复苏应如何滴定？（3）是否应在临床实践中进行快速诊断试验？（4）应该将经验性联合使用抗生素应用于脓毒症或脓毒性休克吗？（5）脓毒症相关的长期发病率和死亡率的预测因素有哪些？（6）哪些信息可识别器官功能障碍？
结论：虽然拯救脓毒症运动指南就脓毒症的治疗提出了多项建议，但在直接适用于临床医生的床旁问题，以及了解脓毒症发展和进展的基本机制方面仍存在显著的知识差距。确定的研究重点代表了脓毒症和脓毒性休克研究的路线图。
关键词：脓毒症，脓毒性休克，研究，重点，拯救脓毒症运动
前言
脓毒症是由宿主对感染的反应失调，引起的威胁生命的器官功能障碍。脓毒症是一项全球性公共卫生紧急事件，影响全球数百万人的生命，是着世界上最大的死亡原因之一。
拯救脓毒症运动致力于降低脓毒症的死亡率。在过去的14年里，这项运动已经发布了四部指南，最近一次发布是在年。年拯救脓毒症运动指南包括93项关于脓毒症和脓毒性休克的早期管理和复苏的阐述，其中32项是强烈推荐建议（7项基于高证据级别，21项基于中等证据级别，4项基于低证据级别），39项是弱推荐建议（7项基于中等证据级别，32项基于低或极低证据级别），18项最佳实践声明。遵循《拯救脓毒症运动指南》的建议，相关结果得到了改善。然而，数据差距经常存在，导致脓毒症管理的许多相关因素并不十分明确，也排除了许多相关主题的建议。值得注意的是，拯救脓毒症运动指南旨在帮助床旁医生治疗脓毒症和脓毒性休克，因此其仅限于管理问题。
为了确定脓毒症领域的研究重点，拯救脓毒症运动创建了研究委员会，明确要求该委员会制定一份与脓毒症有关的研究重点清单。目的是处理脓毒症所有方面的问题。因此，虽然脓毒症的床旁管理方面发挥了关键性作用，委员会还涵盖了不属于指南的主题，包括脓毒症和脓毒性休克的发展和进展的基本机制。认识到在脓毒症的广泛领域内进行研究的可能性几乎是无限的，本文的目标是为拯救脓毒症运动确定研究重点，以提高对脓毒症及其结局的认识。
方法
赞助
为研究重点事项提供的资金完全由SCCM和ESICM提供。不接收外部资金。
委员会的选择和组织
ESICM和SCCM主席分别于年从委员会的每个社团任命了七名成员（其中包括一名共同主席DDB和CMC）。此外，拯救脓毒症运动指南的共同主席（LE，AR）被增列为委员会的特设成员。委员会成员是根据与脓毒症相关的各种专题的专业技术人员选出来的。就一点而言，虽然研究委员会的许多成员是《拯救脓毒症运动指南》的作者，但许多成员并不是作者，以致于在指南中没有涉及的领域也包括各种专业技术人员。为了履行SCCM和ESICM对多样性的承诺，在委员会扩充时，明确考虑到成员的多样性（广义，但包括地域、性别、职业、专业、社会经济学）。
确定研究问题和重点事项
每个工作组成员都被要求就任何与脓毒症相关的主题提交五项研究问题。受访者被要求选择他们认为最重要的主题，而不是把这些主题限制在任何特定的领域。因此，这些问题并不局限于病人管理领域（如拯救脓毒症运动指南涵盖的内容）或者定义（正如在最近的脓毒症3定义中所涵盖的）。这种开放式的研究方法可能会产生一系列与脓毒症相关的潜在的研究领域问题。总共88个问题被压缩到26个问题（图1），重点问题的筛选流程在ESM2中的补充方法中有详细说明。
整个委员会随后被要求从基础科学/转化科学之外的所有亚组排列他们认为的前三个研究重点。将基础/转化亚组排除在研究重点排名之外的原因是，委员会认为不可能直接将其余六个亚组（目前与床旁的重症病人相关的）与基础/转化科学中就机理和基础性的问题（这些与更好理解脓毒症有关，但目前尚不能在床旁使用）进行比较。选择权重为每个被调查者的第一选择为三分，第二个选择为两分，第三个选择为一分。最初的目标是制定最重要的五项研究重点清单；然而，三个并列第四名，最终产生了前六名的研究重点清单（图1）。值得注意的是，9个不同的问题得到了第一选择的投票。总共13/16个第一选择票在前六项研究重点中有所体现，除了前六项研究重点外，没有任何问题能够得到超过两票的支持（而且除了前六项之外，没有任何问题获得了超过一票的选择）。
利益冲突政策
没有工业界对研究重点的投入，也没有任何行业代表在会议流程中的任何时刻出席。研究委员会的成员没有因为参加委员会而获得任何类型的财政补偿或酬金。
这一流程依靠个人揭发的方式，与拯救脓毒症运动指南相同。该团体没有试图寻求关于自我报告的利益冲突的补充资料。
结果
六项首要研究重点
尽管下面的26个研究问题中的每一个都被认为是重要的（ESM3），但委员会认为，列出一份与基础/转化科学不同的最优先事项清单还是合适的。因此，根据整个委员会的表决产生了六项最重要研究项目清单（表1）。这些研究重点没有按照重要性排列，因为我们没有试图区分前六项研究重点的相对重要性。虽然没有特意强调任何特殊的亚组在这些重要的研究事项中，但它们几乎均匀地分布于各个亚组中，包括感染（两项研究重点）、液体和血管活性药物、辅助治疗、评分/鉴定和ICU后处理。没有一个亚组代表管理/流行病学。由于基础/转化科学被认为具有足够的独特性，以至于不具有可比性，这一组中的四个问题（表2）虽没有排名，但以互补的方式出现，被认为具有同等的重要性。
感染
经验性的抗生素联合疗法可以用于脓毒症或脓毒性休克的治疗吗？
现有认识充分的抗生素治疗和脓毒症患者死亡率的下降是相关的。联药治疗在此定义为针对一种病原体同时使用两种不同种类（通常为不同作用机制）的抗生素。联药治疗的两种可能原因为：1.加速杀灭同一种病原体，而不是为了扩大抗菌范围。2.在抗生素耐药性普遍存在的背景下，确保病原体对所用抗生素的敏感性。最常用的联药疗法包括：β-内酰胺类联合氨基糖苷类、氟喹诺酮或大环内酯。值得注意的是：微生物对这些抗生素的敏感性有地区差异性，所以开联药治疗医嘱之前要考虑到这一点。联药治疗必须要和扩大抗菌谱抗生素治疗（如一个革兰氏阳性菌药物，一个革兰氏阴性菌药物，一个抗真药物）区别开来。
已有研究通过倾向性匹配分析和荟萃分析/荟萃回归分析方法，检验了联药治疗在加速病原体清除时的疗效。这些结果显示，死亡风险大于25％的患者存活率得到了提高，但死亡风险较低的患者却有死亡率增加的可能性（15％）。基于此，“拯救脓毒症运动指南”建议在治疗浓毒性休克的初期（不强烈推荐，低质量证据）采用联药治疗，不推荐对无休克或菌血症的脓毒症患者常规使用联药治疗（不强烈推荐，低质量证据）。
然而，应该注意的是，对于菌血症、没有休克的脓毒症和脓毒性休克的抗生素联药治疗不同的研究间存在显着的矛盾。一项随机、开放、平行组试验，纳入了名脓毒症或脓毒性休克患者，进行单药治疗或联药治疗，未发现两组间器官衰竭或死亡率上存在差异。最近对成人ICU脓毒症患者的经验性单药治疗与联药治疗的荟萃分析显示，在死亡率或其它患者重要结局方面亦无差异，尽管文章的数量少和质量也较低。同样，一项有关单药治疗与β-内酰胺类联合氨基糖苷类药物治疗脓毒症的荟萃分析发现，两组之间的死亡率并无差异，而联药治疗组的肾毒性则明显增加。这与后来荷兰的一项研究结果是一致的（在他们的这项研究中病原体对抗菌药物的耐药率较低），该研究在脓毒症和脓毒性休克患者中给予辅助经验短疗程（中位数为2天）抗生素治疗，结果发现在联药治疗组中，患者肾功能衰竭的发生率增加了，而存活率却没有改善。这导致一些专家虽支持使用两种抗菌药物对脓毒性休克进行经验性治疗，但是一旦获得药敏结果就必须降阶梯为单药治疗，或者根据目标联药治疗的理论获益寻找更多的证据，而不是提供支持和不支持数据以及展现总体数据不足的状态。
对于证据的理解/评价的差异对脓毒性休克患者的抗生素联药治疗，虽然已有许多观察性试验，但尚没有做得好的随机对照试验。虽然最新的“拯救性脓毒症指南”基于这些已有的联药治疗加速病原体清除的研究，推荐在脓毒性休克（而不是脓毒症）中使用联药治疗，支持该建议的证据被评估为“低质量”证据。“拯救脓毒症指南”中未涉及到扩大抗生素覆盖范围的问题。医院获得性肺炎和呼吸机相关性肺炎管理指南建议在某些特定环境中联药治疗，以确保感染病原体对至少一种抗生素敏感，但支持这一弱推荐的证据是基于呼吸机相关性肺炎的“低质量证据”和医院获得性肺炎的“非常低质量的证据”。至于以上理论和证据是否适用于非肺部来源的脓毒症仍有待确定。
未来的研究方向为了直接测试联药治疗是否对脓毒症和脓毒症休克存在降低死亡率的获益，应进行充分的随机对照试验。这些研究应该可以解决抗生素联药治疗在用于加速病原体清除时是否有益的问题。另外，应进行研究以确定这种方法在确定一种病原体对处方抗生素敏感时是否有益，而不是用于清除病原体相关的协同目的。由于并非所有组合都可能具有相同的疗效，因此应测试不同的抗生素组合以确定某些组合是否比其它组合更有效或比单一疗法更有效。重要的是要注意研究结果可能因各地的抗生素耐药情况而有所不同，因此必须在不同的地方进行研究。
优化抗菌剂的药物代谢动力学和药物效应动力学对脓毒症患者预后有影响吗？
现有认识抗菌剂的药物代谢动力学(PK)和药物效应动力学(PD)是抗生素治疗是否成功的重要影响因素。这一点对脓毒症和脓毒症休克的危重病人更是如此。脓毒症中发生的病理生理学变化可以通过药物表观分布容积和清除率的增加对PK产生重大影响,从而导致在给予常规剂量抗生素时存在用量不足的情况。此外,患者脓毒症的危重病患者的药物代谢也存在很大变化,这可能导致无法达到抗菌药的PD目标,因此达不到抗菌治疗效果。这也可能促进抗生素耐药性的出现。
对证据的理解/评价的差异有关抗生素使用的剂量和频率的建议，主要是来自一些在一般人群中进行的研究,这就限制了它们对脓毒症和脓毒性休克患者的适用性，因为这些患者的PK和PD很有可能都已经发生了改变。尽管已有几项研究报告脓毒性休克患者PK/PD的变化,但这对细菌学上的治疗和结局的影响仍有待确定。常规抗菌药物治疗的替代方法有：延长使用时间或连续使用抗生素和/或更大剂量地使用。然而,这些办法的风险/效益概况尚未明确。
未来的研究方向有关脓毒症和脓毒性休克危重症患者的PK/PD差异性的相关因素还有待确定。我们需要确定将治疗性药物监测纳入日常临床实践中的影响和成本效益,以调整脓毒症和脓毒性休克患者的抗生素剂量。此外,有必要研究以确定持续/延长β内酰胺类抗生素输注时间和/或更高剂量的抗生素治疗是否能提供更好的细菌学治疗和结果。如果结果是肯定的,那么还应该研究这些方法是否可以应用于所有的脓毒症患者,或仅在某些特定病人中使用。在理想情况下,可以根据临床特点和感染来源确定脓毒症患者抗生素剂量的方法。如果这是可能的,这就引出了一个基本问题,即是否有可能为脓毒症患者制定个性化抗生素用药方案。
对于获得性免疫抑制患者在病毒重新激活时是否需要进行抗病毒治疗？
现在认识免疫反应在脓毒症患者中通常已有改变,并且有越来越多的证据表明,危重患者可能存在获得性免疫缺陷的状态(有时称为免疫麻痹)。健康人经常在毫无症状的情况下感染上病毒,随后可能持续地携带病毒。例如,大约50–80%健康成年人感染巨细胞病毒(CMV),CMV终身潜伏在人的多种细胞类型后,维持着最初的无症状感染状态。一些研究报告提到一些之前并没有免疫缺陷病史的重症患者的病毒再激活,而这些与危重疾病更差的预后是相关的。值得注意的是,有这样一项研究，纳入了例脓毒症危重病患者、例非脓毒症危重病患者以及例年龄匹配的健康对照者,血液中累积的病毒DNA检出率为：巨细胞病毒(24%)、Epstein–Barr(53%)、单纯疱疹(14%)、人疱疹virus-6(10%)和TTV(78%)，尽管这些病毒在非脓毒症危重病患者和健康对照者中比较罕见。值得注意的是,42.7%的脓毒症患者存在两种或两种以上的病毒。这与针对ICU中巨细胞病毒的相关研究结果是一致的，研究表明巨细胞病毒在ICU病房非免疫抑制患者中活跃率为17%,主要发生在ICU入院后4至12天之间。
最近的一项试验纳入了例血清CMV阳性的脓毒症或外伤患者，随机分配接受更昔洛韦或安慰剂治疗。尽管治疗组中的巨细胞病毒再激活水平较低,但在主要结果(IL-6水平)上组间并没有差异,虽然治疗组的非机械通气天数更多一些。相比这下,一项单中心试验中纳入了例血清CMV阳性的机械通气患者，随机安排为接受伐昔洛韦或接受低剂量缬更昔洛韦预防性抗CMV病毒治疗。虽然伐昔洛韦减少了病毒在血液中的再激活(12例VS2例),但该结果与接受伐昔洛韦治疗组患者的28天死亡率(伐昔洛韦组41.2%vs缬更昔洛韦组13.5%)升高有关。
对证据的理解/评价的差异病毒再激活已被证明与更差预后有关,但目前还不清楚死亡风险的增加是与原发病有关,还是病毒再激活本身促进了死亡风险的增加。任何一种预防或治疗巨细胞病毒的作用都不明确,且仅限于小范围的研究。此外,病毒再激活对除了巨细胞病毒以外的其它病毒感染的预防或治疗的作用是知之更少。
未来的研究方向应进行随机对照试验,以阐明预防病毒再激活的作用(如果存在的话)。应该继续进行类似的研究，有助于确定一旦病毒再激活发生后，抗病毒治疗是否会改变死亡率和/或在其它以病人为中心的结果方面带来好处。只要任一策略都是有益的,则需要证实预防或治疗是否有益于所有的脓毒症患者,或仅仅是有益于某些亚组患者。此外,研究还需要确定特定病毒(CMV、eb、HSV、HHV-6、TTV)是否具有治疗或预后的意义。这些研究应该回答一个问题,病毒再激活是否起到调解不良结局的作用,或者仅仅是更差结局的标志。
是否应在临床实践中应用快速诊断测试？
现有认识脓毒症是一种时间敏感性疾病,诊断或治疗的延迟都会导致死亡率增加。快速诊断脓毒症可能会降低死亡率,缩短住院时间,降低住院费用。然而,脓毒症的诊断往往取决于临床医生怀疑存在感染,却没有实际能力去实时诊断感染。大多数脓毒症患者都没有阳性的培养结果。此外,尽管患者的培养结果最终是阳性的,但从标本送达实验室到取得阳性结果往往会存在数小时到数天的时间延迟。此外,除了降钙素原等生物标志物的潜在效用外,临床医生几乎无法确定感染是否已解决。无法快速诊断感染和/或确定感染何时清除可能会导致广谱抗生素的过度使用。值得注意的是,尽管在治疗脓毒症患者的技术方面取得了进展,但在近几十年中,用于鉴别感染的培养技术并没有获得重大的进展。许多快速诊断检查已用于测试感染。此外,许多生物标志物已经用于测试,以确定或预测脓毒症。
对证据的理解/评价的差异病原体的传统鉴定方法是通过从阳性培养结果中分离出来的微生物进行表型分析完成的。然而,这一过程可能需要数天时间,在这段时间当中，患者可能已接受广谱抗生素治疗，直到有可信赖的阳性病原菌被鉴定出来(对于许多培养结果为阴性的脓毒症患者来说，这可能永远都不会发生)。此外,这传统鉴定方法的局限在于有时很难获得标本。例如,在没有插管的肺炎脓毒症患者中,获取合格的痰标本就很困难,而对腹膜炎的脓毒症患者并不总能提取到腹腔液。因此更快和更加准确的病原体鉴定至关重要。当一个培养结果进行了革兰氏染色出现阳性反应时，它就为我们提供了感染责任菌的类型的信息;然而,这并不能为指导治疗提供一个可接受的准确性水平。相反,准确的治疗干预取决于病原体种类的鉴定,运用常规技术来鉴定，可能需要数天时间,而且抗生素的药敏分析在鉴定完病原体种类之后也还需要1-2天时间。此外,真菌、病毒和厌氧细菌的检测在时间和灵敏度方面比检测需氧细菌更为困难。最近已开发了几种检测相关病原体(细菌DNA检测、综合PCR)和耐药菌和/或快速抗菌谱的检测方法。不幸的是,由于包括(但不限于)成本、物流和准确性问题在内的综合因素的影响,这些技术均没有得到广泛采用。
未来的研究方向今后的研究应评估现有的快速诊断测试是否有助于诊断,并在临床实践中实施。如果评估结果显示有助于诊断,那么需要研究并确定哪些技术和/或方法是优越的，或者，如果需要进一步优化技术,这可能意味着在各种资源设置的条件下，都需要技术的进步和测试的准确性。重要的是,我们需要验证快速诊断测试在抗生素管理中的指导作用(何时开始,覆盖哪些病原体,何时该降阶梯,何时停药)。此外,尽管大家认为快速诊断测试可能会改变患者的预后是合乎逻辑的,但这个假设还应该得到正式的检验。最后,对免疫系统进行评估和执行快速诊断测试可能有助于病原体的识别，同时也有助于识别宿主对感染的反应已失调，而对于一个能同时检测微生物和宿主的综合方法，可能会产生一些批判性的新观点,也就是这样的方法单独对病原体和宿主进行检测可能都会失效。
液体和升压药
容量复苏的理想终点是什么？应如何滴定容量复苏？
现有认识给予静脉输液去改善循环、灌注和氧输送是脓毒症治疗的基本原则。然而，应该平衡给予液体的潜在获益和由于液体累积带来的潜在危害，如肺水肿、腹腔间隔室综合征和组织水肿。拯救脓毒症运动最近的推荐，建议对脓毒症引起的低灌注患者，在头3个小时内输注至少30ml/kg晶体液进行复苏。很多大型研究已显示拯救脓毒症的集束化措施与患者生存改善有关，但是集束化措施中的每个单独部分的特殊意义仍不明确。应该注意的是，有一项纳入了接近名患者的研究显示，更快的完成3小时集束化措施以及给予抗生素治疗与更好的结局有关，延长完成初始液体输注不改变死亡率。并且，在早期目标导向治疗的观察性及随机研究均显示，液体输注量与生存差异无关。同时，在发展中国家中的脓毒症（大部分为HIV患者）和低血压的患者中，与常规治疗相比，接受早期复苏方案（包括：静脉输液、升压药物、输血和有创监测）的死亡率更高。
给患者补液的初始原因是想通过增加心排量来改善组织灌注。滴定液体输注量的传统方法主要是基于前负荷的静态指标。前负荷的动态指标对液体反应性的预测可能更优，但是还没有被充分利用。然而，也有些例子，尽管输注了液体患者也不会好转。确定一些可靠的临床参数用以区分可能对液体输注有明确反应的和那些对液体输注不大可能有反应的患者，是脓毒症治疗中的基本需求。需要注意的是，尽管确定哪些患者对液体输注有反应，这本身具有期内在的价值，但还不清楚这是否会改善患者的预后。
对证据的理解/评价的差异目前确定液体反应性的方法包括应用经验性液体输注、静态指标和动态指标。经验性输注液体来确定液体反应性具有内在弊端，因为相当多患者对液体并没有反应，会加重伤害。最坏的情况是，在没有任何有效性和耐受性监测的情况下进行这种经验性补液，当促使启动补液试验的问题持续存在时，往往会导致反复进行补液。
静态指标包括放置静脉导管测量中心静脉压(CVP)和肺毛细血管闭塞压(PAOP)，并评估其基线值和补液后压力的增加变化。然而，基于CVP的液体反应性指标，其有效性没有得到一致性的验证。动态指标就是在给予补液之前，运用多种技术去评估由呼吸机或外部操作引起的前负荷的短暂变化而导致的心输出量的变化。临床上常用的动态指标有：被动抬腿(PLR)试验、呼吸变异度、脉压变异度(PPV)和每搏变异度(SVV)。然而，在自主呼吸患者中，呼吸模式或脉压和每搏量的变化则难以解释。当有快速反应心输出量监测可用时，PLR是最有用的，但仍然需要严密的研究和验证。
重要的是，在初始复苏后何时该继续补液，何时该停止补液，这仍知之甚少。虽然在围术期和非特定危重病患者中已有大量文献对这些方法进行评价，但在脓毒症/脓毒性休克患者中把不同方法的液体反应性进行比较的文献还很少。因为在脓毒症/脓毒性休克患者中，这些测试的方法有效性可能会因为血管麻痹、小潮气量通气的应用和呼吸活动或腹部压力增加而被削弱。此外，在所有类型的临床背景中应用和转化这些发现是很有必要的。这包括可以使用最小化监护设备(即医院病房)的发达国家，以及占了全世界大多数脓毒症病例的低、中等收入国家。液体反应性试验要具有可重复性、并适用于条件有限的临床环境中。
未来的研究方向虽然液体复苏的临床研究已取得很大进展，但仍有一些不确定的核心问题亟待解决：(A)液体复苏是否存在理想的临床参数和终点；(B)应如何滴定容量复苏；(C)初始液体输注的最佳剂量是多少；(D)在条件有限的情况下，应如何改良液体复苏的方法？
在常规的临床治疗过程中，生理参数可以明确的用于指导任一治疗的管理(例如：降血压药物治疗高血压)。相反，用于描述液体复苏的终点、滴定和液体量的理想的生理参数仍不明确。传统的30ml/kg的初始液体量是在10多年前提出，它规定了一种“一刀切”的初始补液策略。标准化的初始液体复苏方法虽有益处(特别是对于脓毒症病人管理方面经验相对缺乏的临床医生而言)，但理想的方法将是根据患者个体需求制定个体化方案。
后续的液体管理甚至更加复杂，往往是由各种方法驱动的。有必要去确定液体反应性的最佳指标，它直接影响临床医师的决策能力：进一步补液是否有益？如果患者可能对液体确实有反应，那该如何滴定治疗（输注多少液体/补液速度/何时停止）？需要进行随机对照试验，以更加准确地明确对特定患者单次输注的液体量。此外，应对这些问题和方法进行证验，以确定在条件有限的情况下的最佳方法。最后，应该设计务实的研究去评估复苏的临床终点，以促进研究结果的传播和在临床实践中的快速应用，特别是在条件有限的情况下。
脓毒症复苏的最佳液体是什么？
现有认识概括性的大型随机对照多中心试验发现白蛋白和晶体之间没有显著差异。盐水与白蛋白液体评估(SAFE)研究发现，随机分配至0.9%生理盐水组或4%白蛋白组的患者28天死亡率没有差异，尽管在亚组的事后分析中，脓毒症患者有趋于改善的结局。在脓毒症或脓毒性休克患者的大型随机试验(ALBIOS试验)中，接受20%白蛋白或晶体液的患者之间，死亡率也没有差异。然而，虽然总体研究没有显示临床结果的差异，但亚组分析显示脓毒性休克患者的死亡率有所改善。已经进行了多重Meta分析对比白蛋白和晶体，尽管不同的人群使得数据合并具有挑战性。这些因素共同导致在拯救脓毒症运动中，对于在初始复苏及后续的血管内容积替代中需要大量晶体液的脓毒症和脓毒性休克患者，在这类患者中除晶体液外还可以使用白蛋白的推荐为弱推荐（基于低质量证据）。在晶体和胶体的更广义的范畴的背景下，个体化的液体选择存在区别。鉴于急性肾损伤和需要肾脏替代治疗的风险增加，不应使用羟乙基淀粉，另外在许多Meta分析中还显示出死亡率增加。
人们对给予平衡盐晶体液来降低0.9%生理盐水所观察到的氯化物负荷产生了兴趣。晶体液如乳酸林格氏液(Ringer‘s)和PlasmaLyte，已研究得出不同的结果。已经开发出以乳酸为基础的无氯化物溶液，可以改善心输出量和血压，同时实现液体负平衡。虽然许多较小的研究已经证明了平衡晶体液的益处，但一个比较了0.9%生理盐水和PlasmaLyte的随机对照试验发现其并不能降低急性肾损伤的风险。然而，尽管这项研究被广泛引用，大多数入组的患者是择期手术后的、合并疾病相对较少、接受的液体相对较少、无脓毒症、总的死亡率较低。因此，这项研究与脓毒症患者的相关性尚不清楚。最近，有2项对比平衡晶体液和0.9%生理盐水的大型随机对照试验，纳入了来自5个ICU的例重症患者和例随后入住到ICU外的非危重症急诊科患者。在危重病人中，平衡晶体液导致任何原因导致的死亡、新的肾脏替代治疗或持续的肾功能不全的复合终点减少1.1%，有统计学意义。虽然平衡晶体液并没有改变非危重患者非住院天数的主要结果，但它们与危重症患者身上观察到的重大肾脏不良事件的复合终点下降了0.9%有关，有统计学意义。虽然亚组分析显示给予平衡晶体液的脓毒症患者的复合终点有大幅下降（5.1%），但值得注意的是，在本研究中，脓毒症或脓毒性休克患者占ICU患者的比例不到15%。此外，本研究没有报道非危重患者中脓毒症患者的比例。因此，这些结果是否适用于脓毒症患者(这些患者往往需要更多的液体，而且肾功能不全的发病率较高，死亡的风险更高)仍有待商榷。
对证据的理解/评价的差异现有的研究并没有在急性脓毒症的完整的连续过程中充分评估液体的管理，包括初始液体复苏、患者亚组和充足的偏倚控制。虽然给予少量的特定的液体的不良影响通常可以忽略不计，但是当给予大量液体，显著的不良反应可能增加。许多已经进行的试验给予的液体量非常有限，因此得出了没有差异的结论。此外，随着人们日益了解对脓毒症带来的负担，有必要去评估广泛适用于全世界的液体种类。
未来的研究方向早期脓毒症复苏的液体选择仍然不清楚，并且需要阐明。此外，一旦初始复苏完成，液体的选择也同样不清楚。尽管有许多研究，胶体的作用仍然不清楚，包括何时使用、使用多少和使用类型。最后，需要区分平衡晶体液和生理盐水的试验，但这些试验应模仿临床医生的行为，并考虑到氯化物的测量和在发生高氯血症后可能停止使用。考虑到脓毒症病因的异质性，需要进一步评估脓毒症的亚组，以确定液体类型是否影响特定组别的结果。最后，在条件有限的地区，液体的选择还没有得到充分的阐明，并且需要设计实用的试验来研究这些环境中最理想的液体。
升压药物的选择、剂量滴定和升级的最佳方法是什么？
现有的认识在大批休克患者中，与多巴胺相比，去甲肾上腺素已被证明是一种较好的升压药物。当还需要正性肌力的时候，肾上腺素也是一种合适的替代物(类似于去甲肾上腺素和多巴酚丁胺的组合)。作为一种非儿茶酚胺升压药，血管加压素已被证明是去甲肾上腺素的安全的辅助药物，并有可能改善较轻的脓毒性休克患者亚组的预后。值得注意的是，与去甲肾上腺素相比较，加压素作为一种主要药物，在急性肾损伤方面没有产生任何差异，也未能证实对较轻的严重休克患者的有益影响。最近，已经证实血管紧张素Ⅱ有提高平均动脉压(MAP)的功效，但仍然缺乏结果数据。相反，非选择性一氧化氮合酶抑制剂已被证实会增加死亡率，强调对升压药的评估不应仅仅基于其血流动力学效应。最后，较高的MAP指标并没有显示出对脓毒性休克患者有益，尽管在重度基线高血压患者中，以较高的MAP为目标与更少的肾替代治疗需求有关。
对证据的理解/评价的差异过去20年，脓毒性休克的研究在设计及终点上各不相同，很难前后一致地评估不同的升压药物。研究使用了不同剂量的升压药、复苏策略、临床终点和治疗升级策略。评价肾上腺素的作用的试验明显不足。诚然，这些都没有显示肾上腺素的有益作用，但仍有待确定的是，是否有些患者亚组可以受益于肾上腺素的使用。缺乏一个应如何研究升压药的共同的框架。在评价更高相对更低的MAP的试验中，更低目标组的MAP总是高于目标(65MmHg)。因此，目前仅有观察数据支持使用升压药来维持MAP在65mmHg的推荐。
未来的研究方向基本问题仍然是关于升压药选择、治疗升级、升压药的先后顺序、联合治疗和剂量滴定。应用更广范畴的液体选择（晶体液和胶体液）来打个比方，对比儿茶酚胺和非儿茶酚胺（比如血管加压素、血管紧张素II）用以升高MAP和改善生存的治疗方法是有必要的。同样，需要评估肾上腺素作为二线药物的作用。此外，虽然最近证实血管紧张素II可以有效提高对高剂量传统升压药物无反应的血管舒张性休克患者的血压，但这种新药物的适应证及其对结局的作用仍有待确定。定义一个可接受的升压药物的剂量范围以升级治疗对比启动二线治疗也是有必要的。要有效地做到这一点，需要缜密研究升压药物的给药和滴定。最后，应评估患者亚组(心力衰竭、原发性高血压)，考虑到一些患者容易发生低血压和升压药物治疗带来的不良事件（室性心律失常或急性肾损伤）。
辅助治疗
目标性/个体化/精准医学的方法能否确定何种方法在何时、对哪些患者有作用？
现有认识鉴于脓毒症患者的个体差异，传统的临床试验结果目前还不能从个体水平上预测其对治疗干预的反应。同样，临床实践指南是基于适合大数患者的最佳实践的综合。这并不能解释个体差异，因为在一项研究结果为总体获益的试验中，其中的治疗干预对个别受试者来说可能无益或有害有；反之，一项研究结果为总体无获益的试验，其中的治疗干预则可能对某个亚组受试者来说是有益的。脓毒症的病理生理学是一个复杂的动态过程，它源于宿主对感染的反应，且（最低限度地）因遗传易感性、免疫状态、年龄和宿主自身伴发的疾病、病原体类型以及感染严重程度等不同而变化。组学方面的新进展（基因组学、表观基因组学、转录组学、蛋白质组学、代谢组学、药物基因组学、微生物组学）可能会通过对个体状态的分析彻底改变治疗。但个人的认识不必局限于“组学”数据，因为重要的认识也可以通过易于解释的临床信息或利用大数据访问ICU床旁提供者无法处理的信息而获得。
对于证据的理解/评介的差异目前，脓毒症的精准医学任重而道远。大量数据用单一生物标记物来表征脓毒症患者，但有关脓毒症患者广泛表型的数据有限，也没有应用这些数据来影响患者的治疗。MONARCS试验是一个早期尝试的实例，对IL-6levelspg/mL的脓毒症患者给予了抗-TNF单克隆抗体治疗。同样，虽然针对皮质类固醇的治疗没有被成功复制，但脓毒性休克患者经常使用皮质类固醇。精准医学可能也要依赖临床症状。例如，强心药治疗脓毒症相关心肌抑制的理想试验应包含心肌收缩力障碍导致心输出量降低或不足的组织低灌注患者。这是一种与近期实验设计不同的方法，包括对休克患者心输出量和心功能最低限度（如果有的话）的评估。
未来的研究方向脓毒症精准医学的第一步是表征该综合征的临床和生物异质性。举例来说，脓毒症患者免疫应答的范围从剧烈的促炎级联反应到严重免疫抑制表型，但目前无法在床旁通过监测患者的准确表型来了解个别患者的免疫反应谱。一种可能具有直接临床适用性的方法是糖皮质激素的目标性精准应用，以确定合适的患者、合适的时间和合适的剂量，并监测正确的治疗反应。
在更长的时间内，患者快速免疫分型新方法的发展使针对性治疗及检测治疗的反应变为可能。进而，用于了解个体反应的组学和大数据与计算机建模应用相结合，有可能彻底改变脓毒症的治疗。
确定“血液净化”治疗的有效性，如内毒素吸附、细胞因子吸附和血浆置换
现有认识针对这一多样化领域的许多研究，其共同终点都是清除血液中的有害物质。绝大多数研究规模都相对较小，且往往存在方法论的问题，注意力也常集中于介质的清除等大家感兴趣的结果，而非临床转归（如：病死率）。年一项包含了16个试验的meta分析认为，与未行血液净化者相比，血液净化减少了脓毒症的病死率。但这些结果主要是由血液灌流和血浆置换所驱动的，在排除了使用多粘菌素B血液灌流的试验后，合并血液净化治疗脓毒症的所有试验不再与病死率的降低相关。还有一个待发布的阴性研究是使用多粘菌素B血液灌流的ESICMLIVES。观察数据（注册）支持细胞因子吸附的应用，但尚无该阶段的随机数据。
对于证据的理解/评价的差异一个主要的问题是技术的异质性，因为从某种技术得到的结果对其他技术可能并不适用。最常用的技术有细胞因子吸附和多粘菌素B血液灌流，后者已广泛应用于亚洲国家，细胞因子吸附则常用于德国。但在认识上还存在很多差异，包括这些技术有哪些预期特征（宿主反应的短期血流动力学vs调节）、潜在副作用特征（抗凝作用、抗生素药代动力学的优化）、所清除的各种分子的特征以及定义哪些患者（如果有的话）可能在脓毒症演变的哪段时间从这些技术获益。
未来的研究方向对脓毒症和/或脓毒性休克患者进行大型、设计良好的确定性研究有明确的必要性，尤其在当前世界各地高选择地应用血液净化策略以来。有人担心大规模试验纳入未经选择的患者很可能会产生阴性结果，将患者暴露于体外技术的潜在副作用，同时没有预期获益。设计实验的挑战包括寻找合适的患者群以及潜在的财务后果，因为这些系统都很昂贵。
何为理想的营养支持方法（包括途径、时机以及营养支持的成分）？是否会因血流动力学状态的改变而改变？
现有认识应用不同方法学的各种研究已报道了不同的结果。虽然营养支持已经应用了很多年，但支持其使用的各方面确凿证据仍然有限。以往的研究未能证实危重患者早期肠外营养的效果，最新的研究则显示无论肠内还是肠外，早期喂养的效果均相同。一项大型研究在比较了限制热量摄入的早期全肠内营养（“滋养性喂养”）后发现，两者胃肠道不耐受的差异不大，且无有害或获益的证据；而一项更小、更近的感染性休克患者的回顾性研究提示，滋养性喂养可能会缩短机械通气时间及ICU住院时间。有关微量元素补充、免疫营养、评估喂养耐受性、休克患者的喂养以及脓毒症营养支持目标的文献也存在类似的争议和矛盾。
对于证据的理解/评价的差异对脓毒症营养支持治疗的时机（何时启动、何时终止）、成分、剂量及喂养途径等问题还不完全了解，因为大多数研究都是在一般的重症监护人群中实施的，对脓毒症/脓毒性休克患者没有特异性。此外，许多研究都存在较高的误差风险，且动力不足。还有，对肠内营养支持的几个基本层面还不确定。目前还不清楚合适的肠内营养目标是不是要达到一定的目标热卡，是否还有更好的目标。对于是否应该用胃潴留量或其他指标来监测喂养的耐受性，及其是否会受到患者类型（手术vs.非手术）的影响也存在重大争议。也不清楚是否需要对脓毒症的营养配方进行修改，如补充微量元素或免疫营养配方。对于感染性休克患者，使用何种剂量的升压药可给予肠内营养（以及升压药的种类是否对其产生影响）、休克期间是否存在最大耐受量、滋养型肠道喂养是否有益等都有待确定。最后，目前还不清楚脓毒症合并慢性疾病（慢性肾脏疾病、糖尿病、慢性呼吸衰竭、肥胖等）其营养需求如何改变。
未来的研究方向研究应分别
