室性心律失常（VA）是危及患者生命最常见的心律失常。近年来，虽然非药物治疗如器械植入及射频消融治疗取得了突飞猛进的进展，但药物治疗仍是VA管理的主要手段之一。在药物治疗方面，传统抗心律失常药主要限于直接对离子通道的阻断剂，针对心肌细胞不同离子通道起作用，改变心肌细胞的动作电位时程、不应期时程和电传导性，有可能使心肌细胞离子电流出现新的不平衡，还可能由于机制不明或未针对心律失常基质治疗等原因而造成效果不满意。因此我们要在心律失常药物治疗方面寻找新的治疗靶点。近年来，医学界提出心律失常的治疗还需要开展心律失常的上游治疗，因此目前VA的药物治疗主要包括抗心律失常类药物与一些上游治疗药物。
上游治疗的方案是针对可能引起心律失常的疾病给予治疗，其本质是心律失常的基质治疗，主要发挥一级预防和二级预防的作用。室性心律失常上游药物主要包括：RAAS阻滞剂ACEI/ARB、他汀类药物、醛固酮受体拮抗剂、多不饱和脂肪酸PUFAs及其他，如维生素类、钾镁盐类等。
一、室性心律失常上游药物（一）他汀类药物
相关研究：多数大型冠心病一、二级预防试验均表明他汀类药物治疗不但降低心血管总病死率，而且可减少心脏性猝死的发生率，提示他汀类药物可能减少恶性心律失常的发生。Chiu等研究了他汀类药物对冠心病ICD植入术后室性心律失常的影响。结果显示，他汀组随访期内有30％患者因室性心律失常需要启动ICD治疗，明显低于对照组；经年龄、左室射血分数、性别及β受体阻滞剂使用情况调整后显示他汀治疗组的cox比例风险比为0.60。这提示他汀类药物治疗者恶性室性心律失常的复发率明显低于未服他汀类药物者。AnantK等在MADIT-Ⅱ研究中，对例植入埋藏式心脏转复除颤器（ICD）的冠心病患者进行平均17个月的随访，根据患者服用他汀时间百分比分为3组，结果发现服用他汀时间百分比高的患者恶性VA或心脏性猝死的发生率明显低于百分比低者，他汀治疗发生恶性VA的相对风险为0.65，多变量回归校正相关因素后其相对风险为0.72。
Desai等发现，对于非缺血性心脏病患者，他汀可减少心力衰竭患者ICD或CRT-D放电次数及病死率，有统计学差异。DEFINITE研究针对非缺血性扩张型心肌病植入ICD的患者，发现与未接受他汀治疗组相比，接受他汀治疗的患者非调整的死亡相对风险为0.22，他汀结合ICD治疗使得生存率改善；与未接受相比，接受的患者非调整的心律失常性死亡相对风险为0.16；两组基线差异调整后，与未接受他汀类药物治疗相比，接受者适当电击的风险为0.78。结果提示这类患者应用他汀可以减少VA发生率。
有研究提示，阿托伐他汀可使心衰合并糖尿病患者室性早搏的发生率降低。Tamargo等研究发现，他汀类药物不仅可以减少冠心病与非冠心病患者室上性心律失常的发生，也可降低致命性室性心律失常的发生率。SenthilK等发表了一篇Meta分析结果，他们荟萃分析了从年至年的14个关于他汀与AF关系及5个他汀与VA关系的高质量随机对照试验，结果显示他汀对AF的相对风险为0.73，对VA的相对风险是0.64，结论是他汀可降低AF和VA的发生率和复发率。
可能的机制：他汀类药物通过抑制HMG-CoA还原酶发挥降胆固醇作用。HMG-CoA转化到甲羟戊酸途径被抑制，合成过程的下游产物将减少，影响一氧化氮生成和血管生成过程，并与细胞内信号传导途径相关。Rho信号传导途径和炎症细胞因子与趋化因子的激活相关，并与细胞内肌动蛋白细胞骨架的形成和维持相关，而后者参与细胞内转运、mRNA稳定和基因转录。Ras途径与细胞增生和肥大相关。Rac参与氧自由基的生成。通过上述多种途径，他汀在降脂外充分发挥其多效性作用（图1）。
他汀对心肌离子通道具有直接作用：他汀降低心律失常发生率可能与直接稳定膜电位有关。Vaquero等发现阿托伐他汀可浓度依赖性阻断钾通道电流，而辛伐他汀可频率依赖性阻断ICa-L，独立于降脂作用之外。阿托伐他汀存在与hKv1.5作用的一个特异性结合位点。研究发现，缺血再灌注可导致兔心脏梗死区心肌细胞INa和Ito明显下降，ICa-L明显增加，辛伐他汀治疗可减轻这些离子通道的异常变化，可能为其细胞学离子机制。
他汀类药物对心电图QT离散度存在影响：Mark等报道了23例未使用抗心律失常药物治疗的高胆固醇血症患者，口服氟伐他汀（40mg/d）一年后，随着血胆固醇水平的下降，QTd由基础的35±7ms下降至31±8ms。Vrtovex等对80例心力衰竭患者研究发现，应用阿托伐他汀治疗3个月后QTd明显减小，提示他汀类药物可能通过降低QTd，而降低猝死和致命性室性心律失常的发生率。他汀下调交感神经张力亦与减少VA发生率有关。心室晚电位为反复发作的VA提供了解剖基质。已有研究显示，在AMI溶栓治疗的早期应用普伐他汀，可使心室晚电位的发生率明显降低。
减少缺血发作，减轻电重构：他汀类药物可通过抗炎和抗增殖效应提高冠状动脉斑块稳定性、抑制左室肥厚、左室重构及心肌细胞电不稳定性。减少缺血引发的氧化应激引起的心肌细胞肌浆损伤和细胞内钙超载，从而减少因缺血促发的各种心律失常及缺血再灌注诱导的心电不稳定。
减轻心室重构：干预心肌肥厚的信号通路，通过调节脂肪酸的构成和肌纤维膜的生理化学特性，以此改变跨膜离子通道特性，从而直接影响心室传导性和兴奋性。Hayashidani等实验研究表明，氟伐他汀能有效减少心衰小鼠模型的左室扩张，降低左室舒张末压，改善心肌细胞肥大和非心肌梗死区心肌的间质纤维化，增加射血分数。
他汀类药物是有效的室性心律失常上游治疗药物。他汀能通过调脂及调脂外的多效性作用改变发生VA的基质，降低VA的发生率，如抗炎、抗氧化应激、抗增殖、减少神经内分泌激活、下降交感神经张力、改善心肌重构及心肌局部内环境从而提高心肌细胞电稳定性等作用。
（二）ACEI/ARB
相关研究：一项15个随机对照试验、共15,例近期心肌梗死后患者的荟萃分析显示，应用ACEIs可使心脏性猝死发生率下降20％，总死亡率下降17％。另一项32个随机对照试验、共例心力衰竭患者的荟萃分析结果表明，ACEIs有减少猝死发生率的趋势，但无显著统计学差异。HOPE研究的亚组分析提示，对于冠心病高危且不伴显性心衰患者应用雷米普利4.5年可以降低猝死／心律失常性死亡／心脏骤停联合终点发生率21％。Butz等研究发现，氯沙坦能够减少再灌注性心律失常的发生率。Dulak等选择85例植入ICD扩张型心肌病患者，随访（21±19）个月，结果显示，ACEI治疗可显著降低室性心律失常的发生。GUSTO研究证实，ACEI或ARB可以显著降低心肌梗死早期室颤或室速的发生率，也可以显著降低心肌梗死30d内的死亡率。在左室射血分数较低时，RAAS的激活会引发快速型VA，常可导致患者猝死。有研究表明，高危患者在接受雷米普利治疗后，其发生心源性猝死的相对风险为0.62。一项研究关于氯沙坦对高血压左室收缩功能正常患者的抗心律失常作用进行评价，结果表明氯沙坦未能降低自发性室性早搏的发作频率。
可能的机制：RAAS的致心律失常机制及其阻滞剂的作用环节包括传统上认为的通过增加心肌肥厚、纤维化和心肌组织的异质性间接引起心律失常以及其他RAAS活化的心电生理效应（图2）。
RAAS与离子通道：AngⅡ可诱导L-型钙通道的表达。在大鼠心室肌细胞中，AngⅡ的刺激可引起Ito幅值降低；犬心室肌细胞中，AngⅡ可延缓Ito从失活状态中复活。钙调节异常可致心律失常，细胞内的钙循环是RAAS作用的另一个靶点。心力衰竭时，AngⅡ处于高水平状态，RyR2和SERCA泵都受到了不同程度的抑制。大量实验表明，在心力衰竭时应用ACEI或ARB可使细胞内的钙调节正常化。在心律失常治疗中起到有益效应。
氧化应激：AngⅡ活化内皮细胞和心内膜细胞上NADPH氧化酶，并上调核因子（NF-κB）以及相关的炎性基因、促进平滑肌细胞增生。有害性ROS和保护性氧化亚氮之间的平衡。自由基清除剂可以保护性地对抗VF。
氧化应激直接作用于离子通道：研究显示AngⅡ长期作用于心肌细胞后，可通过H2O2依赖性激活的NF-κB下调钠通道的下游转录子，从而引起通道蛋白和电流幅值显著减少。对钾电流的研究目前结论尚不统一。
缝隙连接：RAAS可通过调节缝隙连接来引发心律失常。Cx43数量减少或分布异常都会造成传导速度的减慢以及心肌异质性的增加，从而引发心律失常，尤其是VT和VF。体外研究发现，AngⅡ可以增加Cx43总量以及磷酸化Cx43；在体研究显示，ARB的有益效应即是防止Cx43去磷酸化。Iravanian等研究指出，卡托普利或氯沙坦可以部分逆转Cx43的异常，从而显著减少VT和猝死。Axelsen等对含有人类肾素和血管紧张素基因的大鼠进行研究，发现AngⅡ使Cx43的表达受抑，VT的发生率和猝死率增加；而氯沙坦治疗却可部分逆转AngⅡ对连接蛋白的有害作用。
（三）醛固酮受体拮抗剂
相关研究：Gao等就醛固酮拮抗剂对充血性心力衰竭患者心律失常发生进行了研究，结果显示应用螺内酯组（20mg/d）24h室性早搏、房颤和房扑的发生均少于安慰剂对照组。RALES研究显示，心力衰竭患者在接受螺内酯治疗后，与安慰剂相比，其死亡率减少了30％，部分是通过减少致死性心律失常而实现的。依普利酮（Eplerenone）同样可使重度心力衰竭患者的猝死率减少21％。
可能的机制：与RAAS相似，醛固酮也可以增加L-型钙通道电流（ICa，L）同时下调大鼠心室肌细胞的Ito。这种增强钙电流同时减小钾电流的净效应是引起动作电位时程的延长和复极弥散的增加，由此促进了心律失常的发生。特异性醛固酮抑制剂——依普利酮可通过抑制自发性高血压大鼠肥厚左心室局部的组织醛固酮水平，从而改善左室的机械重构和缝隙连接重构，降低肥厚心室的Cx43数量减少和分布异常，并与实验动物的体表心电图QRS时程延长减少和室性期前收缩发生减少相关。
醛固酮可促进水钠潴留，促进钾离子和镁离子外流，激活交感神经及抑制副交感神经，从而导致心肌及血管重构。与ACEI/ARB作用类似，醛固酮受体拮抗剂减少VA发生。
（四）多不饱和脂肪酸PUFAs
相关研究：多不饱和脂肪酸（PUFAs），特别是n-3PUFAs具有降低血浆甘油三酯及升高HDL的作用，以往主要作为降脂药物用于高甘油三酯血症患者。近年的基础和临床研究发现，n-3PUFAs还具有抗心律失常特性。有实验研究证实ω3FAs可提高的心律失常阈值，能有效预防心肌缺氧缺血性心律失常，尤其是致死性心律失常。Milberg等对兔LQT2和LQT3实验模型的心脏给予ω3FAs预处理，结果发现TdP发生明显减少，且这种作用在LQT2试验模型中更显著。McLennan等发现，应用饱和脂肪喂养大鼠3～4个月，进行冠状动脉结扎后40％出现室颤，而使用富含n-3PUFAs的饲料喂养大鼠冠状动脉结扎后很少出现室颤。这种现象在犬心肌梗死模型中也得到了证实。
在临床研究中，也有多个研究结果证实ω3FAs可明显减少心血管病死亡，且对心律失常发病率亦有明显的降低作用。GISSI-HF研究结果发现在优化心衰治疗的基础上，每日服用ω3FAs可使全因病死率下降9％，心血管原因导致的全因病死率和住院率下降8％。Finzi等研究者从GISSI-HF试验中选择了例植入ICD的心衰患者，平均随访d后，结果显示ω3FAs治疗组总死亡率较安慰剂组下降20％，两组发生1次、2～3次或3次以上ICD放电的比例分别为8.9％、7.1％、11.1％和11.1％、10.7％、12.1％。虽未达到统计学差异，但表明ω3FAs具有预防致命性VA的潜在作用。GISSI前瞻性研究入选11,近期心肌梗死患者，随访3.5年发现n-3PUFAs治疗使总死亡率下降20％，其中猝死发生率下降44％。虽然多个研究证实了ω3FAs的有效性，但亦有不同的观点和证据：SOFA研究（n-3PUFAs和室性心律失常研究）共入选例既往发作室速／室颤并且植入ICD的患者，平均随访天，鱼油治疗后需要ICD干预的室速／室颤发生率无显著性降低。由此可见，植入ICD后患者应用n-3PUFAs并不能减少需要ICD治疗的室性心律失常的发生。Merrit等将ICD植入后患者给予鱼油治疗，平均随访天，结果显示鱼油并未能降低需要ICD治疗的室速／室颤发生率。年ACC公布的OMEGA研究纳入了例发生心脏事件后3～14天的患者，在接受最佳治疗的基础上，随机使用ω-3脂肪酸或安慰剂治疗；平均1年的随访结果显示，4.1％的患者死亡，3.9％的患者再次发生非致死性心脏事件，1.7％为非致死性卒中，1.5％发生心源性猝死；ω-3脂肪酸或安慰剂组患者的临床转归无差异，此结果提示，补充ω3FAs脂肪酸并未带来额外益处。但有研究者认为在这项研究中，急性心肌梗死后患者心脏事件发生率非常低，认为ω-3脂肪酸无效可能不正确，但却未发现其在最佳药物治疗基础上使用ω-3脂肪酸的附加益处。年Leon等根据12项研究，32,例试验的基础上，进行系统性综述和分析，认为鱼油能显著地降低心源性猝死（SCD），但对心律失常影响不甚明显，该结论还有待进一步研究。
可能的机制：多不饱和脂肪酸（PUFAs），通常分为ω-3多烯脂肪酸（ω3FAs）和ω6FAs。海鱼油的主要成分为ω3FAs中的DHA和EPA。
具有类似于他汀的调脂、抗炎作用：一方面，通过降解有害性的脂质代谢产物来稳定并改善细胞膜流动性、降低牵张刺激，同时减少异常离子通道电流的出现；另一方面，它通过降低血清反应CRP和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等炎性标志物的水平，有利于AF的预防和治疗。
直接作用于细胞膜上离子通道：1.PUFAs可以使静息膜电位轻度超极化，同时浓度依赖性地抑制INa并加快其失活，提高了动作电位的阈值，降低了心肌的兴奋性。2.PUFAs可以浓度依赖性地抑制延迟钠电流（INa，L）、延迟整流钾电流（IK）、（ICa，L）和钠－钙交换通道电流（INa-Ca），净效应是使2相平台期的内向电流减小，缩短动作电位时程，降低心肌复极异质性并预防细胞内钙超载。
多不饱和脂肪酸（PUFAs）（尤其是ω-3多烯脂肪酸ω3FAs），对治疗室性心律失常可能存在一定作用，但此结论还需进一步证实。
（五）其他
维生素类：Carnes等研究显示，维生素C是一种良好的抗氧化剂和过亚硝酸盐分解的催化剂，可以有效降低氧化应激反应，在用起搏诱发狗的AF模型中，维生素C能够预防AF并减少电重构的发生。LiuHao-shan等总结文献发现维生素E同样具有较好的抗氧化效应；谷维素具有调节植物神经功能、抑制心脏异位起搏点的兴奋性，同时有降脂、改善心肌血液供应及心肌代谢的作用，可促使心律失常逆转并恢复窦性心律；烟酰胺能明显加速窦房结动作电位4位相自动除极，缩短窦性周期，同时还可通过促进钙离子慢内流来明显缩短房室传导时间，可用于病窦房结综合征及房室传导阻滞的辅助治疗。
钾镁盐类：血钾浓度升高有利于抑制细胞内的钾外流，同时Mg2＋可激活Na＋－K＋－ATP酶、促进钾内流，净效应是使动作电位的2相平台期和动作电位的时程缩短，防止Q-T间期的延长及跨壁复极弥散度的增加，有利于控制心律失常。门冬氨酸钾镁的抗心律失常作用可能就是通过增加血清钾、镁离子的浓度来实现的。Toraman等将例首次冠状动脉旁路移植术的患者随机分为MgSO4治疗组和对照组，治疗组术前静脉滴注6mmolMgSO4，术后继续上述治疗4d，结果发现，治疗组术后有2例发生AF，对照组有21例发生AF（P＜0.），说明MgSO4可有效降低冠状动脉旁路移植术后患者AF的发生率。
二、室性心律失常一、二级预防一级预防：有危险因素，但尚未有致命的室性心律失常发作。二级预防：已有威胁生命的室性心律失常史。
心律失常不完全是一种独立疾病而是多病因导致共同临床结果的一种综合征。缺血、心力衰竭、高血压、炎症、代谢、理化因素、遗传缺陷等所致离子通道结构或功能异常均可导致心律失常发生，它们的基础病生理变化是局部心肌发生炎症、氧化应激、肾素－血管紧张素－醛固酮系统过度激活、植物神经功能异常、各类生长因子功能异常表达等。病生理改变是导致心律失常发生的基质，是心律失常发生的上游病理生理改变。预防恶性心律失常的发生、及时终止室性心动过速和／或心室颤动是预防恶性事件的关键环节。综合干预：对原发心血管疾病、心功能、电解质紊乱等危险因素的治疗、对交感神经过度激活、肾素－血管紧张素－醛固酮系统的干预。
《心律失常紧急处理专家共识》心律失常紧急处理的总体原则：首先，识别和纠正血液动力学障碍。治疗基础疾病和诱因：1.在心律失常紧急救治的同时，不可忽略基础疾病的治疗和相关病因的纠正。2.基础疾病和心律失常可互为因果，紧急救治中孰先孰后，取决于何为主要矛盾。再者，衡量获益与风险比。治疗与预防兼顾：1.心律失常易复发，应采取预防措施减少复发。2.根本措施为基础疾病治疗及诱发因素的控制。3.是否采用预防措施依据病情而定。
EHRA/HRS/APHRS室性心律失常专家共识重视基础心脏病。共识中Ⅰa类推荐提到：心脏事件风险通常是由潜在的心脏疾病而不是心律失常所致。因此，推荐针对潜在的心血管疾病和危险因素的最佳治疗。对于伴有冠心病的室性心律失常患者，首先应针对心肌缺血进行治疗，以降低心律失常的频度与不良事件风险。缺血性心脏病基础上所发生的室性心律失常与其他病因的心律失常治疗原则有所不同，明确室性心律失常患者是否存在心肌缺血，对于制定合理的治疗方案非常重要。心力衰竭患者所伴发的非持续性心律失常应以病因治疗为主，即对心力衰竭进行最佳药物治疗。
三、小结
心律失常应包括针对心律失常基质的治疗——上游治疗。目前主要药物包括：RAAS阻滞剂、他汀、不饱和脂肪酸、醛固酮受体拮抗剂、部分维生素、钾镁盐等。心律失常上游药物通过多种机制抑制VA的发生，但有待进一步阐明，同时需大规模临床试验进一步证实其临床疗效。上游药物可以用于室性心律失常的一、二级预防，但有较强的适应证，并非所有心律失常患者都适合，应权衡利弊。应积极使用各种先进的明确有效的治疗方法，如射频消融及器械植入，同时兼顾使用心律失常上游药物，使患者得到最佳的治疗，取得最优的治疗效果。
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