医院药学部副主任药师李沙沙
在新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第二版至第七版）中，α-干扰素（IFNα）雾化治疗为推荐治疗方案之一。干扰素（interferon，IFN）是一类具有广谱抗病毒、抗增殖和免疫调节活性的多功能细胞因子家族，根据结合受体不同，可以分为Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型，根据其基因和蛋白结构的不同，又分为IFN-α、IFN-β、IFN-ε、IFN-κ、IFN-ω等。其中，Ⅰ型IFN（主要为α/βIFN）是人和动物受病毒感染后产生的重要抗病毒物质。
1IFNα亚型分析IFNα已有3个亚型被批准为药品在临床使用，分别为IFNα1b、IFNα2a和IFNα2b，目前均为基因重组产品。国外使用的IFNα主要是IFNα2a和IFNα2b，其基因来源于西方白种人。而IFNα1b基因由我国侯云德院士于年从健康中国人脐带血白细胞获得。
通过对中国健康汉族人基因组DNA中干扰素α1和干扰素α2的测定，在中国健康人群中仅检测出IFNα1和IFNα2b基因，没有检测出IFNα1b和IFNα2a两种干扰素的基因变异体。与干扰素α1基因在整个有胎盘哺乳动物广泛存在不同，干扰素α2属于灵长类哺乳动物特有的干扰素基因，IFNα2b则可能属于人类特有的干扰素亚型。
从生物学活性上看，IFNα1在老鼠细胞上抗病毒活性较高，但在人体细胞上的抗病毒活性在所有13个IFNα亚型中是最低的，而IFNα2b特有的蛋白结构在人类细胞培养上表现出非常高的抗病毒活性。进一步测定患者血清中α干扰素中和抗体和结合抗体的发生率，结果显示IFNα2b的抗体产生率和结合率均低于IFNα2a，表明，在临床使用中，与人群基因型不匹配的IFNα2a的免疫原性较高，而与人类基因型匹配的IFNα2b免疫原性较低，更适合中国人使用。
2推荐用法用量超说明书使用，雾化吸入干扰素α注射剂。
成人（每次万U或相当剂量，加入灭菌注射用水2ml，每日2次雾化吸入）。
儿童（普通型：每次10万~20万IU/kg，重型：每次20万~40万IU/kg，加入0.9%氯化钠注射液3mL~5mL，雾化，2次/d，疗程5~7d）。慎用于新生儿及2月龄以下小儿。
此外，IFNα为基因重组蛋白，同时辅料中含有白蛋白，遇热可能发生变型，不建议采用超声雾化。可考虑采用射流式雾化器（空气压缩雾化器）雾化、振动筛孔雾化器雾化或氧气驱动雾化法。
3给药途径探讨新型冠状病毒主要传播途径是经呼吸道飞沫传播和密切接触传播，且患者的临床表现多以呼吸道症状为主，在电镜下支气管黏膜上皮和II型肺泡上皮细胞胞质内可见冠状病毒颗粒，免疫组化染色显示部分肺泡上皮和巨噬细胞呈新型冠状病毒抗原阳性，RT-PCR检测新型冠状病毒核酸阳性。因此，新型冠状病毒首先侵犯的靶器官可能为肺。雾化吸入IFNα治疗病毒感染，药物能直接作用于呼吸道黏膜，并可经支气管、细支气管达到肺部，较多的集中在肺部组织，缓慢入血，较肌肉注射给药作用更持久。
实验研究结果显示雾化吸入IFNα1b和IFNα2b的生物活性保留率约为96%，2h后肺组织中就有IFN分布，以后在肺组织中的含量逐渐增高，持续较高浓度约12h；而且雾化吸入肺中的IFNα基本上在肺中分解代谢，清除半衰期为8~12h。因此，雾化吸入IFNα能够到达肺，并发挥生物作用。而且，对于新发病毒感染性疾病，如重症急性呼吸综合征（SARS）和中东呼吸综合征（MERS）等急性重症病毒性肺炎，应避免IFNα激活细胞毒性T淋巴细胞（CTL细胞）攻击带有病毒的肺泡细胞而至患者发生肺功能衰竭的风险，不建议注射IFNα抗病毒治疗。
临床应用结果也表明，相对于其他给药方式，雾化吸入IFNα更安全，不良反应发生率更低。因此，在病毒感染的早期，雾化吸入具有靶向性强、安全性好的优势。尤其是对于儿童患者，雾化吸入还具有操作简便、依从性高等优点。雾化吸入IFNα已被国家标准处方集和《儿童雾化中心规范化管理指南》推荐使用，根据《超说明书用药专家共识》，IFNα雾化吸入超说明书用法的具体证据及推荐强度为第一等级：证据可靠，可使用级。
4治疗新冠病毒性肺炎的作用机制IFNα抗病毒作用并不是直接杀灭病毒，而是通过与人体细胞表面的受体结合，包括降解病毒RNA，并抑制病毒RNA和蛋白质的合成。因此，IFNα具有广谱抗病毒和免疫调节作用。
IFNα的抗病毒作用机制主要通过诱导细胞产生抗病毒蛋白和激活细胞免疫这2条途径实现。前者是通过其与细胞表面受体结合，激活JAK-STAT信号通路，诱导2’,5’-寡腺苷酸合成酶（OAS）、磷酸二酯酶和蛋白激酶等多种抗病毒蛋白表达，进而抑制感染细胞内病毒的复制，保护正常细胞免除病毒的侵入。后者是通过增强机体细胞免疫，包括促进细胞毒性T淋巴细胞（CTL）增值、激活自然杀伤（NK）细胞杀伤活性和巨噬细胞吞噬功能，发挥清除病毒的作用。IFNα并不会直接杀灭病毒，而是通过与人体细胞表面的受体结合，而发挥抗病毒作用，因此，IFNα具有广谱抗病毒和免疫调节作用。
对于新型冠状病毒，目前无有效抗病毒药物，但IFNα的广谱抗病毒作用和免疫调节作用，能够在病毒感染的早期识别新型冠状病毒，减少病毒载量，从而有助于缓解病毒引起的呼吸道症状，并缩短疾病的病程。
5有基础疾病的患者临床使用注意事项（1）心血管病史患者慎用
IFNα可能引起低血压（在给药期间或给药后2天）、心律不齐、心动过速（≥bpm）、心肌病（在与AIDS相关的Kaposi肉瘤患者中为2％）和/或心肌梗塞（MI），而且在没有心血管病史的患者中也有可能发生。室上性心律失常很少发生，而且多发生在有心脏病史或心脏毒性药物治疗的患者中。在患有心血管病史（缺血性或栓塞性）、心律不齐、高血压以及有心梗史和/或先前用过心脏毒性药物的患者中，应密切监测患者的临床症状；而患有心脏病或和晚期癌症的患者应定期监测心电图，必要时进行剂量调整或停药，并可能需要进行治疗。在美国心脏协会的科学声明中，干扰素已被确定为可能导致可逆的直接心肌毒性或加重潜在的心肌功能障碍（中度/重度）的药物（AHA[年]）。此外，IFNα在其上市后数据显示与利巴韦林联用时，可能引起心外膜炎、心律失常等不良反应。有心血管病史的患者慎用，禁用于有心绞痛、心肌梗塞病史及其他严重心血管病史者。
（2）有精神病史或药物滥用史的患者需慎用
IFNα可能引起或加重严重的神经精神系统不良事件，如抑郁、躁狂、自杀和自杀倾向、自杀和对他人的攻击行为，即使在没有精神病史的患者中也有可能发生，临床使用时需密切监视并定期评估；若出现严重的持续或恶化症状时需中止治疗甚至停用IFNα。中止治疗后，精神系统症状通常可以迅速缓解，但一般会持续3周。对于发生精神系统不良事件（包括临床诊断抑郁）的患者，建议在治疗期间和治疗后6个月进行精神系统症状的监测。与成人相比，儿童患者（尤其是青少年）的自杀意念或自杀倾向可能更易发生。而在老年患者中，药物更易透过血脑屏障，更易引起中枢神经系统毒性（如昏迷等）。癫痫及中枢神经系统功能损伤者禁用。
（3）有自身免疫系统疾病的患者需慎用
IFNα可能引起或加重致命的或威胁生命的自身免疫系统疾病（如血小板减少症、血管炎、雷诺病、类风湿性关节炎、红斑狼疮和横纹肌溶解症），牛皮癣和结节病恶化（或引起新的结节病也曾有报道），密切监视患者的临床症状并定期进行实验室评估，若患者出现严重的持续或恶化症状时需中止治疗甚至停用IFNα。
（4）有甲状腺疾病的患者慎用。
IFNα引起的甲状腺功能失调（甲亢或甲减）已有报道。在使用IFNα之前，甲状腺的激素水平应在正常范围内；而有甲状腺病史的患者且药物治疗后未能维持在正常水平的患者，不能进行IFNα治疗。在治疗过程中出现甲状腺异常的患者以及有甲状腺疾病通过药物药物仍无法维持正常水平的患者，应停止使用IFNα。但需注意即使中断干扰素治疗也可能不会逆转甲状腺功能障碍。
（5）糖尿病患者慎用
IFNα引起糖尿病已有报道，对于出现血糖异常的患者若通过药物治疗仍不能恢复正常，则应停止IFNα治疗。有糖尿病病史的患者应谨慎使用，尤其是有糖尿病酮症酸中毒倾向的患者。
（6）感染性疾病慎用
IFNα可能导致或加重致命或威胁生命的感染性疾病，密切监视患者的临床症状并定期进行实验室评估，若出现严重的持续或恶化症状时应中止治疗甚至停用IFNα。
（7）缺血性疾病和/或有凝血功能障碍的患者慎用
IFNα可能导致或加重致命或威胁生命的缺血性疾病，在缺血性疾病和有凝血功能障碍（例如血栓性静脉炎、肺栓塞）患者中应谨慎使用，并密切监视患者临床症状并定期实验室评估，若出现严重的持续或恶化症状时应中止治疗甚至停用IFNα。
（8）有肺部疾病的患者慎用
IFNα治疗可能诱发或加重呼吸困难、肺部浸润、肺动脉高压、间质性肺炎、肺炎、细支气管炎和结节病、有时会导致呼吸衰竭或死亡。对患有肺部疾病（例如，慢性阻塞性肺疾病）的患者，应谨慎使用并密切监测。
患有支气管哮喘的患者，在治疗期间应密切观察病情，如有支气管痉挛发生，应立即终止治疗。由于部分厂家IFN-α2b辅料中含有防腐剂苯甲醇，若雾化易造成呼吸道黏膜损伤，同时诱发哮喘发作，故不建议使用含有防腐剂的IFN-α2b进行雾化。
IFNα雾化治疗时不可与某些酶（如糜蛋白酶）、乙酰半胱氨酸及异丙托溴铵合用。与茶碱合用时，会降低茶碱的清除率，导致茶碱中毒（恶心、呕吐、便秘、癫痫发作等），需监测茶碱血药浓度，并适当调整茶碱类用量。
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