由于华法林在药代动力学和使用方面的特点，在非瓣膜病房颤中的应用始终不甚理想。新型口服抗凝药的研发主要是为了克服华法林的缺点。经过药代动力学和临床研究，目前已经在国内外上市的几种新型口服抗凝药在疗效和安全性方面取得了满意的结果，而且使用简单，不需常规凝血指标的监测，较少食物和药物相互作用。这些药物在临床实践中需要注意的问题与华法林有很大的不同。
1新型口服抗凝药的品种、药代动力学和药效学特点1.1目前新型口服抗凝药均作用在凝血瀑布中的单靶点，主要是活化的因子X(Xa)和因子Ⅱ(凝血酶原)，分别为Xa抑制剂和直接凝血酶抑制剂。
1.2目前在非瓣膜心房颤动中经过临床试验取得循证医学证据的药物有直接凝血酶抑制剂达比加群酯Xa抑制剂利伐沙班和阿派沙班。另一个因子Xa抑制剂依度沙班刚刚公布临床试验的结果。目前仅有达比加群酯获得我国食品药品监督管理局的批准，用于非瓣膜病房颤的血栓栓塞预防。
1.3上述所有新型口服抗凝药在与华法林比较的大规模临床试验中，均证实其疗效不劣于华法林(达比加群酯mgbid和利伐沙班)，甚至优于华法林(达比加群酯mgbid和阿派沙班)，大出血不多于华法林(达比加群酯mgbid和利伐沙班)，或少于华法林(达比加群酯mgbid和阿派沙班)。所有新型口服抗凝药均明显减少颅内出血。
1.4上述所有新型抗凝药的半衰期均较短，服用简单，不需常规凝血化验监测，不需常规调整剂量，较少食物或药物相互作用，安全性较好。
1.5与华法林全部经肝脏代谢不同，新型口服抗凝药有程度不同的肾脏排泄，因此所有新型口服抗凝药的临床试验均未入选严重肾功能不全的患者。
1.6应了解每种新型口服抗凝药的药代动力学特点，以及可能发生的药物相互作用，以利于临床选择并进行随访。影响新型口服抗凝药的主要代谢途径涉及到P-糖蛋白和CYP3A4。凡是经过这些途径代谢的药物理论上有可能与新型抗凝药发生相互作用，但品种较华法林少得多。
2适用人群2.1所有新型口服抗凝药仅适用于具有危险因素的非瓣膜病心房颤动患者。凡是具有抗凝指征的非瓣膜病房颤患者都可使用新型口服抗凝药。由于其疗效、安全性和使用方便等特点可以优先于华法林使用。
2.2对CHADS2或CHA2DS2-VASc评为1分的患者，应根据出血风险的评估和患者的意愿决定是否应用新型口服抗凝药。
2.3新型口服抗凝药尚无用于瓣膜病房颤的证据。达比加群酯不能用于机械瓣置换术患者。
2.4新型口服抗凝药原则上不可用于严重肾功能不全的患者。每种药物所适用的肌酐清除率有所不同，其中利伐沙班，阿派沙班可用于肌酐清除率不低于15ml/min的患者，达比加群酯可用于不低于30ml/min的患者。
3起始用药和剂量选择3.1所有患者在开服用新型口服抗凝药之前，都应进行CHADS2或CHA2DS2-VASc、HAS-BLED评分，对抗凝治疗指征及风险进行评估。
3.2根据患者的具体情况确定是否使用新型口服抗凝药及其种类。要按照我国食品药品监督管理局批准的适应证使用，不应超适应证范围应用。应给患者建立服药卡片，以利抗凝管理。
3.3用药前应进行必要的检査，特别是血常规、凝血指标和肝肾功能。
3.4应使用新型口服抗凝药在房颤抗凝临床试验中的所证实的有效剂量，即达比加群酯每次mg每日2次或每次mg每日2次，每次20mg每日1次，阿派沙班每次5mg每日2次。
3.5以下情况应考虑使用低剂量：
3.5.1对髙龄(80岁)，或肌酐清除率30mlmin-49mlmin或HAS-BLED评分3分，或同时使用有相互作用的药物(如维拉帕米)者，达比加群应使用每次mg，每日2次;或HAS-BLED评分≥3分者利伐沙班应使用15mgqd;
3.5.3具备高龄(80岁)，血肌酐≥1.5mg(umol/L)，体重60kg中2项者，阿派沙班应使用2.5mgbid。
3.5.4其他出血高危的患者。
3.5.5因病情需要联合抗血小板药物治疗的患者。
3.6已经使用华法林抗凝治疗的患者停用华法林后，若INR2.0，可立即换用新型口服抗凝药;lNR2.0-2.5之间，最好第2日给药，INR2.5，应监测INR变化，待2.5后按上述办法换药。
4与其它抗栓药的桥接使用普通肝素抗凝的患者可在停用肝素立即使用新型口服抗凝药，肾功能不好者可延迟数小时;使用低分子量肝素者，可在下次应该用药时换用新型口服抗凝药;使用口服抗血小板药物者，可直接换用新型口服抗凝药。
5用药依从性和随访监测5.1新型口服抗凝药半衰期短，用药后12h-24h作用即可消失，因此必须保证患者服药的依从性，以免因药效下降而发生血栓栓塞。应进行适当的宣教，加强患者及其亲友对按时服药重要性的认识。
5.2如果发生漏服，每日一次用药的药物漏服12h以内，每日二次用药的药物漏服6h以内，应该补服前次漏服的剂量。超过此期限，不再补服，而且下一次仍使用原来剂量，不要加倍。
5.3如果忘记是否已经服用，每日一次的药物应立即服用一次，以后按原常规时间和剂量服用;每日二次的药物下次按常规时间和剂量服用。
5.4如果不慎服用了2倍的剂量，每日一次的药物可按原计划在24h后继续服用原剂量，每日二次的药物，停服一次，在24h后开始按原剂量服用。
5.5严重超量服用新型口服抗凝药数倍，医院就诊，以便严密观察有无出血发生。
5.6服用新型口服抗凝药不需常规进行有关凝血的化验检査。但若发生严重出血，血栓事件，需要急诊手术，肝肾功能不全，怀疑药物相互作用或过量服用时，可进行相应检测。服用达比加群酯者，APTT2倍正常上限，服用利伐沙班者，PT(需用敏感试剂)2倍正常上限，说明出血风险增加。
5.7服用新型口服抗凝药需对患者进行定期随访，至少每3个月一次。每次随访应了解是否有血栓栓塞和出血事件，药物不良反应，用药依从性和合并用药。
5.8对正常肾功能者每年进行一次血常规和肝肾功能检查，对肌酐清除率30ml/min-60ml/min的患者半年进行一次检查，肾功能进一步下降需加密检查，必要时停药(或换为华法林)。当使用正常剂量的患者肾功能下降时，应按照上述原则调整为低剂量。
6出血的处理6.1发生出血后应立刻了解患者前次口服抗凝药的时间和种类。
6.2由于新型口服抗凝药的半衰期都很短，所以停药时间越长，药物作用越弱。停药12h-24h后可基本恢复正常凝血功能。但若肾功能减低，这一时间会相应延长。
6.3目前所有的新型口服抗凝药都没有直接的拮抗剂。
6.4如果是小出血，可以延迟或暂停一次药物，观察出血情况，确定以后是否继续服用。注意是否同时应用具有相互作用的药物。
6.5发生非致命性大出血，应立即采用压迫止血或外科止血，补充血容量，必要时给予补充红细胞，血小板或新鲜血浆。对达比加群酯还可采用利尿和透析。
6.6发生危及生命的大出血，除上述措施外，可考虑给予凝血酶原复合物浓缩剂，活化因子Vila等药物。
6.7出血以后是否恢复抗凝治疗要因人因病而异。要仔细评估血栓栓塞和出血的风险。原则上，如果发生了危及生命的大出血，将视为抗凝治疗的禁忌症。
六、抗血小板治疗阿司匹林在房颤患者的卒中预防的疗效一直备受争议。但在临床实践中应用比例较髙，尤其在老年患者。
1抗血小板治疗在房顫卒中预防的疗效荟萃分析显示：与安慰剂相比抗血小板治疗减少了22%的卒中。其中，阿司匹林与安慰剂组或无抗栓治疗对照组相比，降低19%的卒中发生率。大于75岁房颤患者中，随着年龄的增加，华法林的净获益明确，阿司匹林降低卒中的作用明显降低。华法林组与阿司匹林组大出血风险没有显著性差异。
2双联抗血小板在房颤卒中的疗效双联抗血小板治疗(阿司匹林与氯吡格雷联合与单独使用阿司匹林相比，能明显降低包括卒中、体循环栓塞、心肌梗死、血管死亡的主要终点事件风险28%，但是大出血风险显著增加。与华法林相比，降低主要终点事件发生率明显劣于华法林，而两者的大出血风险类似。
3阿司匹林与新型口服抗凝药在房颤卒中预防的比较新型口服抗凝药阿哌沙班与阿司匹林对房颤卒中的预防研究(AVERROES)显示：与阿司匹林相比，阿哌沙班能明显降低患者的卒中发生率，且不增加大出血的风险，其临床净效益好于阿司匹林。在既往有卒中史、肾功能不全的亚组分析中，均得出同样结论。因此，对于不能或不愿使用华法林的中高危房颤患者，阿哌沙班优于阿司匹林。
4抗血小板治疗的安全性阿司匹林在房颤卒中预防方面净获益差，大出血风险不比华法林少，尤其是在老年人群中。
5房颤患者卒中预防的抗血小板治疗应用建议5.1瓣膜病性房颤卒中预防：应选择抗凝药物，而不建议应用抗血小板制剂。对已规范口服抗凝药物的风湿性瓣膜病或人卫瓣膜置换术后患者，仍出现复发性栓塞事件，而无出血高风险，可在华法林基础上可加阿司匹林每日l00mg。
5.2非瓣膜病房颤卒中预防：非瓣膜病房颤患者CHA2DS24-VASc评分≥1分，应优先选择新型口服抗凝药物或华法林。拒绝应用抗凝药物的患者，可考虑应用抗血小板制剂，对于出血风险小的患者可应用阿司匹林每日75mg-mg联合氯吡格雷每日75mg，如出血风险髙，可单用阿司通林每日75mg-mg(疗效相对差)。
5.3应用剂量：阿司匹林每日75mg从药理学角度已经近乎达到血小板完全抑制，并且低剂量的阿司匹林安全性好于高剂量如(mg)，髙剂量出血风险明显增加，合理剂量应为75-mg/日。
七、特殊人群的抗凝治疗1慢性肾脏疾病合并房颤患者的抗凝治疗：慢性肾脏疾病(CKD)指多种病因导致的肾脏结构或功能改变，伴或不伴肾小球滤过率(GFR)下降，可表现为肾脏损伤衡标异常或病理检査异常。CKD会影响患者血小板聚集能力和凝血功能，同时肾脏排泄能力减低又会影响经肾脏代谢的药物。CKD既是出血危险因素又是血栓事件的危险因素。
1.1华法林
1.1.1适应证选择：华法林治疗可显著降低CKD患者的卒中或血栓栓塞风险，但也显著增加出血风险。需仔细评估华法林治疗带来的净临床效应。对于透析患者尽管未证实华法林会使患者获益，但是华法林可能是目前较合适的选择。
1.1.2剂量：华法林几乎完全通过肝脏代谢清除，代谢产物仅有微弱抗凝作用，通过肾脏排泄，肾功能不全患者不必调整剂量。
1.1.3监测：由于CKD患者出血风险增加，需要监测INR。透析患者由于营养不良、频繁使用抗生素以及胆固醇代谢异常导致的维生素K缺乏可能会出现对华法林的治疗反应波动，需要加强监测。
1.2新型口服抗凝药物(NOACs)
1.2.1适应怔：
对房颤合并轻或中度CKD患者，可以选择新型口服抗凝药。
1.2.2剂量调整：
NOACs部分通过肾脏清除，CKD患者需要根据肌酐清除率调整剂量。达比加群酯：80%通过肾脏清除，肾功能的波动可能对药物的清除有潜在影响，达比加群酯不推荐用于肌酐清除率30ml/min的患者。阿哌沙班27%通过肾脏清除，利伐沙班35%通过肾脏清除，阿哌沙班和利伐沙班不推荐用于肌酐清除率15ml/min的患者。所有NOACs不能用于透析患者。剂量调整及检测详见五新型口服抗凝药物。
2围手术期或介入操作患者的抗凝治疗2.1华法林
术前：
正在接受华法林治疗的房颤患者在手术或介入性操作前需暂时停药。若非急诊手术，一般需要在术前5天左右(约5个半衰期)停用华法林，并使INR降低至1.5以下。若INR≥1.5但患者需要及早手术，可予患者口服小剂量(1mg-2mg)维生素K使INR尽快恢复正常。
服用华法林治疗的心房颤动患者，如存在较高血栓栓塞风险，建议桥接治疗。中度血栓栓塞风险的患者，术前应用低剂量普通肝素(UFH)U皮下注射或预防剂量的低分子肝素(LMWH)皮下注射，具有高度血栓栓塞风险的患者，当INR下降时(术前2日)，开始全剂量UFH或LMWH治疗。术前持续静脉内应用UFH，至术前6h停药，或皮下注射UFH或LMWH，术前24h停用。
术后：根据手术出血的情况，在术后12h-24h重新开始抗凝治疗，出血风险高的手术，可延迟到术后48h-72h再重新开始抗凝治疗，术后起始可用UFH或LMWH与华法林重叠。华法林抗凝达标后，停用UFH或LMWH。
2.2新型口服抗凝药物
服用NOAC的患者，由于其可预测的抗凝效果，起效快，半衰期较短，停药后作用消除快，在手术前短期停药和手术后重新服用时无需桥接治疗。
术前：根据出血风险及肾功能状态决定NOAC停用的时间。当无临床重要出血危险，且即使出血也可进行适当的局部压迫治疗时，如一些口腔科的手术或白内障、青光眼手术，可以在NOAC抗凝治疗的谷值浓度时进行手术(如最近一次服药12h或24h之后，根据其是每日两次或每日一次服药而定)。
有轻微出血风险的择期手术，肾功能正常的患者推荐在手术前24h停服NOAC。对有大出血风险的手术，推荐末次服用NOAC后至少48h方可手术。服用利伐沙班且肌酐清除率在15ml/min-30ml/min的患者，无论出血风险属于低危或髙危，均推荐至少停药24h以上，出血风险低危及髙危停药时间分别为36h或48h。服用达比加群酯的患者，无论操作出血风险的高低，主要依据患者肾功能的情况，术前24h至96h停药。
术后：如果手术即刻能够完全止血，可在6h-8h后开始服用NOAC。大多数外科手术后48h-72h再重新开始抗凝治疗。
3房颤射频消融、植入器械围术期抗凝治疗射频消融术前：房颤持续肘间不详或48h的患者，需应用华法林达标或新型口服抗凝药物至少3周或行经食道超声排除心房内血栓。华法林抗凝达标者术前无需停药，维持INR2.0-3.0。新型口服抗凝药物术前12h或24h停用。
射频消融术中：术中房间隔穿刺前或穿刺后即刻给予普通肝素，并维持ACT在s-s之间。
射频消融术后：术后：拔除鞘管后当晚或次日早晨恢复使用新型口服抗凝药物或华法林。消融后根据栓塞的危险因素应用华法林或新型口服抗凝药抗凝治疗至少2个月。
植入器械围术期：对于植入器械(如起搏器)者n近年来的研究报道，围术期不停用华法林，可减少出血及心血管事件。
4房颤合并冠心病的抗栓治疗4.1房颤合并稳定性冠心病或颈动脉与外周动脉疾病
房颤患者合并稳定性冠心病、颈动脉粥样硬化性疾病或外周动脉疾病时，其最佳抗凝治疗策略尚有待探讨。虽然一些学者建议为此类患者联合应用抗血小板药(特别是阿司匹林)与华法林，但现有研究提示在华法林治疗基础上加用阿司匹林并不能进步降低卒中与心肌梗死发生率，却显著增加出血事件风险。冠心病患者单独应用华法林进行二级预防至少与阿司匹林等效，因此建议此类患者仅应用华法林治疗。
4.2房颤合并急性冠状动脉综合征和或经皮冠状动脉介入术后的抗栓拾治疗
当房颤患者合并急性冠状动脉综合征和或经皮冠状动脉介入术后，在华法林治疗基础上加用双联抗血小板药物治疗可减少房颤卒中及冠脉事件的发生，但增加出血风险。现有证据提示，与仅应用双联抗血小板药物治疗者相比，短期(如4周)加用华法林并不会显著增加出血事件风险，具有可接受的获益风险比，但长期应用三联抗栓药物的安全性尚有待论证。
WOEST研究显示华法林加氯吡格雷组的心血管事件与华法林加双联抗血小板组相比无增加，且前者出血更少。房颤合并急性冠脉综合征患者应尽可能避免使用药物洗脱支架，以减少对三联抗栓治疗的需求。金属裸支架的房颤患者可短期(4周)进行三联抗栓治疗，随后应用华法林与一种抗血小板药物(阿司匹林或氯吡格雷)长期治疗。
植入药物洗脱支架后需要更长时间的三联抗栓治疗(西罗莫司、依维莫司和他克莫司洗脱支架应治疗3个月，紫杉醇洗脱支架应治疗至少6个月)，之后给予华法林加氯吡格雷(每曰75mg)或阿司匹林(每日75mg-mg)治疗至急性冠脉综合征后和或经皮冠状动脉介入术后1年，必要时可联用质子泵抑制剂或H2受体拮抗剂。
5房颤合并肥厚型心肌病的抗凝治疗肥厚型心肌病合并房颤血栓栓塞事件发生髙，无需进行CHA2DS2WAS-VASC评分，均应抗凝治疗。
6房颤复律时的抗凝治疗在房颤持续时间48h或持续时间不明的患者中，拟行择期心脏复律前应使用剂量调整的华法林(INR2.0-3.0)或新型口服抗凝药至少3周的抗栓治疗。或经食道超声检査无左心房或心耳血栓，在抗凝治疗下，提前进行转律治疗(不必等待3周的抗凝)。复律后继续进行4周的抗凝治疗。
房颤发作48h的患者在应用普通肝素或低分子肝素或NOAC治疗下可直接进行心脏复律。转律后，具有卒中危险因素的患者，继续长期抗凝治疗。无血栓栓塞危险因素者停用抗凝药物。
房颤发生48h且伴血流动力学不稳定(心绞痛、心肌梗死、休克或肺水肿)应立即进行心脏复律，尽快启动抗凝治疗。复律后继续抗凝治疗。口服抗凝治疗的持续时间(4周或长期)取决于患者是否存在卒中的危险因素。
7房颤患者发生卒中后的抗凝治疗抗凝治疗可有效预防房颤患者发生卒中。但目前对房额患者卒中后的急性期抗凝治疗的安全性和有效性尚不明确。抗凝治疗可以减少急性期卒中复发，但即使服用抗凝药物，仍有约1%-4%房颤患者发生卒中事件。
卒中后1天-4天出血性转化的发生率约为15%-45%。大多数出血转化表现为点状出血，没有占位效应、临床表现轻微。部分表现为脑实质血肿，通常较大，临床表现明显，预后差。
抗凝治疗可显著增加房颤卒中出血的风险。出血是抗凝治疗最严重并发症。静脉肝素治疗可使症状性脑出血发生率增加3倍，出血等严重并发症可在一定程度上抵消抗凝带来的获益。荟萃分析显示房颤患者卒中治疗中，急性期使用抗凝治疗并不优于阿司匹林，出血风险显著增加。
房颤发生卒中后急性期的抗凝治疗建议：
(1)房颤卒中后急性期不推荐使用华法林、肝素等抗凝治疗，一般在2周后根据患者病情权衡利弊开始使用抗凝治疗。
(2)房颤患者卒中急性期推荐使用抗血小板药物，阿司匹林每日mg-mg。
(3)复发心源性栓塞风险高的患者(如有心房内血栓形成、机械瓣膜置换术后卒中患者)，应结合患者情况个体评估，在小卒中或无脑出血证据情况下可考虑早期抗凝治疗。可先使用低分子肝素，2周后过渡为华法林抗凝治疗。新型抗凝药物达比加群、阿哌沙班、利伐沙班在房颤卒中后早期使用尚缺乏循证医学证据。
八、左心耳封堵在房颤卒中预防的应用左心耳是房颤血栓栓塞的主要来源，90%-%的非风湿性心脏病房颤患者血栓来源于左心耳，封闭左心耳是预防房颤患者栓塞并发症的有效途径之一。
目前最成熟的左心耳介入封闭方法有两种。第1种是经皮植入器械达到隔离或封堵左心耳的目的。封堵左心耳的器械包括WATCHMAN装置和Amplatzer心脏封堵装置。早期研究显示，对于卒中、体循环栓塞和心血管死亡的符合终点事件，WATCHMAN不劣于华法林。但是10%的患者发生早期不良事件(包括心包积血)后续的注册研究证实，对于不能接受华法林治疗的患者，WATCHMAN装置出血等不良事件未见明显增加。
第2种是使用一种捕捉器将左心耳结扎，需要用诸如LARIAT装置。初步结果显示，97%的左心耳腔闭合并且安装良好，尚不明确LARIAT装置的长期结果，因此需要随机对照来证实其减少卒中的风险和安全性。这种装置从剑突下进入心包，在心包粘连的情况下操作可能不易成功，也可发生心包炎，并且这种装置不适合所有的左心耳解剖。尚不明确使用LARIAT装置封堵左心耳能否降低卒中风险。
九、房颤卒中预防的总体治疗建议在房颤卒中预防治疗推荐等级上，本规范采用国内外指南常用方法，即Ⅰ类有充分证据证明符合该适应证的患者能获益;Ⅱa类有较充分证据证明患者能获益，Ⅱb类该类适应证的患者可能获益，但证据尚不充分或有争议，Ⅲ类该类适应证患者不能获益或有害，证据等级也按惯例分为A，B，C三类。
A大量的临床随机对照试验数据提供了充分乎致的证据。B临床随机对照试验提供充分的证据，但临床试验数据(包括试验个数和病例数)有限尚未达到A级的标准。C专家共识。
I类推荐：
(1)根据发生血栓栓塞风险选择抗栓治疗(B)。
(2)CHADS2评分2或有卒中或TIA病史，在充分风险评估并与患者沟通后可选择：①华法林(INR2.0-3.0)(A);②达比加群酯(B);③利伐沙班(B);④阿哌沙班(B)。
(3)有抗凝治疗适应证，在使用华法林治疗时难以控制INR达到目标治疗范围(2.0-3.0)或不能常规监测1NR(每月至少一次)、或华法林严重副作用及其它禁忌时，可选用新型口服抗凝药(B)。
(4)机械瓣术后，建议应用华法林抗凝，INR目标值根据瓣膜类型及部位来决定(B)。
(5)使用直接凝血酶抑制剂或Xa因子抑制剂前应评估肾功能，此后每年至少一次重新评估(B)。
(6)定期再评估卒中和出血的风险及药物的副作用，并据此调整原抗凝治疗方案(C)。
IIa类推荐：
(1)有抗凝治疗适应证，颅内出血风险较高的患者，可选用新型口服抗凝药(B)。
(2)有抗凝治疗适应证，伴终末期肾病(肌酐清除率15ml/min)或透析治疗的患者，可用华法林抗凝(B)。
(3)有抗凝治疗适应证，拒绝应用抗凝药物(包括华法林及新型口服抗凝药)，可选用抗血小板药物(B)。
III类推荐：
(1)服用华法林后，INR控制较好，且无明显副作用，应推荐继续使用华法林而无必要更换为NOAC(C)。
(2)对严重肾功能损害(肌酐清除率15ml/min)者，不应使用新型口服抗凝药(C)。
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