合并心律失常的离子通道病可分为遗传性离子通道病和获得性离子通道病。前者系编码主要离子通道的基因突变诱发的心律失常，包括长QT综合征(LQTS)、Brugada综合征(BRS)、儿茶酚胺敏感的多形性室速(CPVT)、短QT综合征(SQTS)、遗传性心脏传导阻滞、不可预测的夜间猝死综合征、婴儿猝死综合征等，临床上以LQTS、BRS、CPVT、SQTS常见，后者主要因心肌局部缺血、药物、电解质或代谢异常、中毒等引起心肌离子通道结构和功能异常，诱发心律失常。
合并心律失常离子通道病所引发的均是恶性心律的失常，常引起血流动力学障碍，故首先采用电复律等方法终止心律失常发作，然后分析病因和诱因并进行处理。对获得性离子通道病合并心律失常在终止心律失常后，应积极治疗原发病、纠正诱因，如积极PCI改善心肌供血、纠正心衰、纠正水电解质酸碱平衡紊乱、改善过度的交感兴奋等，辅以抗心律失常药物，必要时行植入除颤起搏器(ICD)、射频消融等。
遗传性离子通道病的处理方法各异：（1）大多数LQTSβ受体阻滞剂是首选治疗药物，如心得安、美多心胺、氨酰心胺，同时应改善生活方式、避免诱发因素及避免应用延长QT间期的药物，辅以补钾、补镁治疗，其中LQT1使用β受体阻断剂预防最有效，LQT2使用β受体阻断剂约半数有效，应行补钾治疗，LQT3首选美西律、氟卡尼，β受体阻滞剂效差，必要时植入ICD。（2）BRS的治疗唯一有效的是植入ICD，多个小规模研究证实奎尼丁可预防BRS心律失常发生并可减少ICD放电，但缺乏大规模研究结果。β受体激动剂可减少BRS的电风暴发生。其他研究发现磷酸二酯酶抑制剂西洛他唑可减少ICD放电，中药丹参提取物二甲基丹参酚酸B可减缓INa的失活，导致动作电位的早期内向电流增加，基础实验发现可消除导致Brugada综合征的基质，是值得进一步研究的药物。（3）表1 遗传性心脏离子通道病
1.2 BRS
BRS是指具有心电图上特异性右胸导联(V1-3)ST段抬高伴或不伴有右束支传导阻滞,结构正常,有致命性室性快速性心律失常反复发作倾向的一组综合征,是一种常染色体显性遗传性疾病。目前已发现数个基因异常表达与BRS有关,如编码钠通道、瞬间外向钾电流(Ito)通道、钙通道的基因都可能是BRS的候选基因,但目前惟一确定的钠通道α亚单位基因是SCN5A。SCN5A位于染色体3p21-23,曾有报BRS相关基因位于3号染色体3p22-25,但尚未最后确定[7]。已经发现SCN5A上引起BRS的基因突变位点有8个,SCN5A突变后,钠通道功能减弱,而Ito相对优势,心外膜下动作电位时程明显缩短,导致AP平台期的不均一性,引起明显的去极化和不应性的离散,形成相折返引起室性心律失常。有人预期钠通道功能减弱可降低动作电位(AP)幅度,从而可能BRS病人当中相当一部分患者存在传导障碍,然而实际情况却不是这样,可能由于某种代偿机制的作用而避免了Na+电流显著降低后可能对AP造成的灾难性后果。有人研究钠通道功能衰减速度和温度相关,钠通道功能快速衰减可引起1相外向电流的增加,导致AP平台期的消失,这种突变的温度敏感性解释了某些病例中发病时伴随高烧的情况[3]。1.3CPVT
CPVT是一种严重的遗传性心律失常。临床上以运动或激动诱发的双向性、多形性室速、晕厥和猝死为特征,多发生于无器质性心脏病的青少年,心脏猝死率达30％～50％。目前研究发现,CPVT的致病基因为RyR2和CASQ2。RyR2基因突变引起的CPVT呈显性遗传,CASQ2基因突变引起的CPVT呈隐性遗传[8]。RyR2位于1号染色体q42-43,编码心肌细胞肌浆网上的Ca2+释放受体,它是一种钙离子诱导的Ca2+释放受体基因,调节细胞内钙离子水平,维持细胞正常的生理功能。在心脏的兴奋2收缩偶联过程中,肌浆网对胞浆游离Ca2+浓度的调节发挥重要作用。目前研究支持通过RyR2的Ca2+渗漏增加是引起CPVT心律失常机制。最近有研究发现,强心苷可通过对RyR2的直接作用导致通道的开放几率增加,RyR2通道突变或被强心苷作用后,通道功能发生异常,舒张期肌浆网释放过多的Ca2+,引起延缓后除极,在心电图上就表现为双向室速。有几种因素可增加延迟后除极的幅值,从而有可能使其达到阈电位,这些因素包括增加触发动作电位的频率(对应于心率的增加)、增加胞内Ca2+负荷,儿茶酚胺和强心苷通过这两种途径增加延迟后除极的幅值[3]。cAMP依赖的蛋白激酶A(PKA)是调节RyR2通道生理功能的关键,交感神经兴奋导致循环儿茶酚胺浓度升高,与β肾上腺素能受体结合后,使cAMP升高,激活PKA,相关基因的突变增强了RyR2与PKA的连接,削弱了与磷脂酶的结合,对RyR2产生过度磷酸化作用,同时RyR2与肽酰胺异构酶的结合力下降,使通道通透性增加,引起钙离子外流诱发早期和延迟后除极,导致室性心律失常。CASQ2基因定位于人1号染色体p11-p13.3,编码个氨基酸的钙离子结合蛋白,是在心肌细胞中唯一表达的CASQ2蛋白。CASQ2蛋白位于心肌细胞肌浆网终末池腔内,是心肌细胞内主要的钙离子库。CASQ2蛋白在肌浆网对Ca2+的储存、降低肌浆网内游离Ca2+浓度、易化Ca2+2ATP酶向肌浆网腔内主动转运Ca2+过程中将发挥重要的作用。对CASQ2功能的研究发现,CASQ2基因突变降低了CASQ2蛋白结合Ca2+的能力,肌浆网储存和释放钙离子的能力降低,降低肌浆网腔中有效Ca2+浓度和(或)改变Ca2+释放通道复合物对肌浆网腔中Ca2+的反应性,来破坏Ca2+介导的Ca2+释放过程[9]。当交感神经系统兴奋时,出现了膜电位的剧烈振荡并伴有延迟后除极可导致严重临床表现的CPVT发生。
1.1.4 SQTS 年,Gussak等正式提出SQTS的诊断名称[10]。至今,已发现SQTS的3个致病基因:KCNH2、KCNQ1、KCNJ2,分别将SQTS命名为SQT1、SQT2及SQT3。SQT1可由HERG基因的NK突变所引起,NK突变导致Ikr电流的功能放大,从而引起复极相外向电流的增加,使动作电位时程缩短,动作电位时程和有效不应期不均匀缩短是心律失常发生的机制。SQT2是由编码Iks离子通道α亚单位的KCNQ1基因VL突变使Iks功能增强。年Priori等[11]又确定SQT3是编码Ik1钾通道KCNJ2基因GA突变引起,基因突变增强了Ik1,加速终末期复极,缩短动作电位时程。目前Brugada等认为QT间期缩短能导致心房和心室肌复极的离散度增加,是折返性心律失常产生的重要基础。
1.2 获得性心脏离子通道病 获得性心脏离子通道病较多见,其病因多种多样,包括药物、电解质紊乱、缺血性心脏病、结构性心脏发育不全等。在获得性心脏离子通道病发生和发展过程中,常常涉及离子通道,并可能是心脏离子通道病最终发病的关键环节。许多药物包括抗心律失常药都有致心律失常作用,药物通过阻滞HERG和SENSA离子通道,致心肌细胞动作电位复极延迟,传导阻滞,QT间期的延长,诱发心律失常。少数人群对药物特别敏感,比其他个体更容易发生QT间期延长,可能和基因遗传易感性有关。心力衰竭是多种心脏疾病的终末期表现,大多数患者死于恶性心律失常。这与衰竭心肌细胞的电生理特征密切相关,包括动作电位时程延长、复极离散度增加、易诱发早期后除极或延缓后除极、出现异常自律性等[12]。心衰时Ik1的下调可导致静息膜电位不稳定,从而引起延缓后除极、自发去极化等异常电活动,诱发室性心律失常;心力衰竭时常伴有明显的Ca2+稳态异常及收缩2偶联障碍;心肌细胞早期后除极延长反映Ito和Ik1相关基因表达下调,Ito和Ik1电流减弱,使得早期后除极延长,结果QT间期延长,导致获得性长QT综合征。心力衰竭多种离子通道的电重构引起多种室性心律失常发生。急性心肌梗死后可发生各种心律失常,特别是恶性室性心律失常,是急性心肌梗死早期最严重的并发症之一,也是发生心脏性猝死的主要原因。梗死周边区尚有存活的心肌,存活心肌的INa、ICa(L)、Ito和Ik1电流下降,引起膜电位降低、动作电位0相上升速率下降、早期后除极及复极异常,是急性心肌梗死后发生室性心律失常可能的离子通道机制。我们既往的动物研究发现,在大鼠心肌缺血再灌注过程中可发生严重的室性心律失常,而地高辛抗血清能显著拮抗缺血所致的ST段抬高和再灌注室性心律失常的发生,使心律失常积分显著下降,其机制可能为地高辛抗血清能解除内洋地黄素对心肌细胞膜Na+PK+2ATP酶的抑制作用,使细胞膜Na+PK+2ATP酶能发挥正常的离子转运能力,使细胞内Na+下降,Na+2Ca2+交换减少,从而减轻细胞内Ca2+超载以及线粒体内Ca2+超载,进而减轻心肌缺血,拮抗再灌注心律失常[13-14]。最近有研究发现,强心苷可通过对RyR2的直接作用导致通道的开放几率增加和舒张期肌浆网释放过多的Ca2+,引起延缓后除极[3],这可能是再灌注心律失常离子通道机制之一,但确切的原因并未阐明清楚。因此,评价获得性心脏离子通道病心肌细胞的电生理及药理学特性,通过药物或基因治疗逆转电重构,达到纠正致命性心律失常的目标,是今后进一步研究的方向。
2 心脏离子通道病的治疗
2.1 LQTS的治疗 曾对54个LQTS家系进行基因型分析,结果显示LQT1占25.9％,LQT2占51.9％,LQT3占3.7％,其余18.5％心电图特征不明显,无法预测。提示中国的LQTS患者可能以LQT2为主[15]。本文主要对这三种LQTS治疗进行讨论。β受体阻滞剂仍然是遗传性长QT综合征的首选治疗,同时应改善生活方式避免诱发因素及避免应用延长QT间期的药物[16],对少数病例,需要辅以起搏器或埋藏式除颤器治疗。其它如补钾、美西律等仅是“探索性”治疗措施,必须在正规的抗肾上腺素能治疗的前提下应用,主要常用的抗肾上腺素能药物有心得安、美多心胺、氨酰心胺。LQTs患者确诊后,即使没有低血钾的证据,也主张给予补钾、补镁治疗[17]。LQT1使用β受体阻断剂预防发作最有效,此外,也可实行部分颈交感神经阻断术等治疗。LQT2使用β受体阻断剂约半数有效,行补钾(因低血钾QT间期延长时易发作)治疗。LQT3首选Na+通道阻断剂(如美西律、氟卡尼),无效时如发生QT间期延长、心律失常,可进行人工调搏。小规模研究发现维拉帕米能缩短肾上腺素引起的QT间期延长和减小动作电位的离散度,心脏超声提示有室壁运动异常者,维拉帕米可以纠正[17]。除了用药及起搏器或埋藏式除颤器治疗,某些心律失常的发作与生活中的刺激有关,改变生活方式可以避免或减少心律失常的发作。如不同类型的LQTs有不同的发作特点,LQT1多在运动时(尤其是游泳)发作,LQT2多在情绪激动(如声音刺激、恐惧、紧张等),而LQT3多在安静时(如睡眠)发作。对所有确诊的LQTs患者,首先建议行治疗性生活方式的改变[18]。避免强烈的情绪刺激,劳累和强体力运动等因素。
2.2 BRS的治疗 BRS从认识至今,其诊断方面的进展较快,而对其治疗方法的进展却很有限。射频消融、外科冷冻以及起搏器治疗均有一些报道,但其有效性尚不肯定。在药物治疗方面研究颇多,β受体激动剂、磷酸二酯酶抑制剂、奎尼丁及Ito阻断剂较有希望[19],BRS的治疗和预防用药有可能为奎尼丁,因其能阻滞Ito通道,恢复心外膜动作电位穹隆,使抬高的ST段正常化,抑制相折返的形成和室速的发生。但目前尚无大规模临床试验评价奎尼丁治疗BRS的效果,但已有不少研究证实[20],奎尼丁能有效抑制BRS的室颤和自发性心律失常的发生,并可与植入式心脏复律除颤器(ICD)联合应用。近年来K+通道开放剂引起了学者的注意,如腺苷、cromakalim、levcro2makalim、pincidil和nicorandil用于治疗早期后除极、延缓后除极及BRS。但公认的有效治疗方法仍是植入式心脏复律除颤器(ICD)[21]。
CPVT的治疗首先β受体阻断剂，但需用量应足且应持续给药，使运动时最快心率下降30次/分或小于次/分为治疗目标。但因存在“逃逸”现象而部分患者应植入ICD，此外还可试验性使用β受体阻断剂和非二氢吡啶类钙通道阻滞剂，特别是植入ICD后；特异性RyR2肽1，4-苯丙噻氮的衍生物JTV能够提高FKBP12.6与RyR2结合能力，使RyR2处于关闭状态，阻止Ca2+漏出，从机制上达到治疗目的，但目前还在实验阶段；镁离子通过非特异性阻断RyR2蛋白而发挥抗心律失常作用，因而本病应常规补镁离子。4、SQTS的治疗研究尚浅，最有效的治疗手段是ICD，药物奎尼丁对HERG突变引起的SQTS有较好的治疗作用。
总之，目前传统的抗心律失常药仍是许多离子通道病的优先选择，随着机制研究的深入，干细胞疗、基因治疗为离子通道病合并心律失常的治疗开启了希望之门。
